Инструкция Финлепсин таблетки 200 мг №50

действующее вещество: карбамазепин;

1 таблетка содержит карбамазепина 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, желатин, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого цвета с двусторонней фаской и глубокой разделительной риской с одной стороны, выпуклые с другой стороны, с гладкой поверхностью, цельными краями и одинаковым внешним видом.

Противоэпилептические средства. Производные карбоксамида. Карбамазепин. Код АТХ N03A F01.

Фармакодинамика

Как противосудорожное средство: спектр активности препарата Финлепсин® охватывает парциальные приступы (простые и комплексные) со вторичной генерализацией и без нее, генерализованные тонико-клонические судорожные припадки, а также комбинации указанных типов приступов.

Механизм действия карбамазепина - активного вещества препарата - выяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны слишком возбужденных нервных клеток, ингибирует возникновение повторных нейрональных разрядов и снижает синаптическое проведение возбуждающих импульсов. Вполне возможно, что главным механизмом действия препарата может быть предотвращение повторного образования натрийзависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах путем блокады натриевых каналов, которая зависит от длительности применения и вольтажа. Тогда как снижение высвобождения глутамата и стабилизация мембран нейронов может объяснить противосудорожное действие препарата, антиманиакальный эффект карбамазепина может быть обусловлен угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

При применении карбамазепина в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (особенно у детей и подростков) было отмечено психотропное действие препарата, которое частично проявлялось положительным влиянием на симптомы тревожности и депрессии, а также снижением раздражительности и агрессивности. По данным ряда исследований, влияние карбамазепина на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависело от дозы и было либо сомнительным, либо отрицательным. В других исследованиях было отмечено положительное влияние препарата на показатели, характеризующие внимание, способность к обучению и запоминанию.

Как нейротропное средство Финлепсин® эффективен при некоторых неврологических заболеваниях: так, например, он предотвращает болевые приступы при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва. Кроме того, карбамазепин применяют для облегчения нейрогенной боли при различных состояниях, в том числе при сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. При синдроме алкогольной абстиненции карбамазепин повышает порог судорожной готовности (который при этом состоянии снижен) и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как возбудимость, тремор, нарушение походки. У больных несахарным диабетом центрального генеза карбамазепин уменьшает диурез и чувство жажды.

Подтверждено, что как психотропное средство Финлепсин® эффективен при аффективных нарушениях, а именно: для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как монотерапия, так и в комбинации с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития).

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального применения карбамазепин всасывается несколько медленно и почти полностью. Период полувыведения составляет 8,5 часов и имеет большой диапазон (примерно 1,72-12 часов). После однократного приема максимальная концентрация карбамазепина в плазме крови у взрослых достигается через 4-16 часов (очень редко - через 35 часов), у детей - примерно через 4-6 часов. Концентрация карбамазепина в плазме крови не находится в линейной зависимости от дозы и при применении более высоких доз кривая концентрации в плазме крови имеет вид плато.

Равновесная концентрация достигается через 2-8 дней. Не существует тесной корреляции между дозой карбамазепина и концентрацией стабильного равновесия в плазме крови.

Относительно терапевтических и токсических концентраций карбамазепина в плазме крови указывается, что приступы могут исчезнуть при уровне его в плазме крови 4-12 мкг/мл. Концентрации лекарственного средства в плазме крови, превышающие 20 мкг/мл, ухудшают картину заболевания.

При концентрации активного вещества в плазме крови 5-18 мкг/мл устраняет боли при невралгии тройничного нерва.

70-80 % карбамазепина связывается с белками плазмы крови. Доля несвязанного с белками карбамазепина при его концентрации 50 мкг/мл остается постоянной.

48-53% фармакологически активного метаболита карбамазепин-10,11-эпоксида связывается с белками плазмы крови. Концентрация карбамазепина в спинномозговой жидкости составляет 33% от концентрации в плазме крови.

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер, в материнское молоко.

После приема однократной дозы карбамазепин выводится из плазмы крови с периодом полувыведения 36 часов. При длительном лечении период полувыведения снижается на 50 % в связи с индукцией микросомальных ферментов печени.

У здоровых людей общий плазматический клиренс составляет примерно 19,8 мл/ч/кг, у больных при монотерапии - примерно 54,6 мл/ч/кг, у больных при комбинированном лечении - примерно 113,3 мл/ч/кг. После однократного приема карбамазепина внутрь 72 % дозы в виде метаболитов выводится из организма почками. Остальные 28% выводятся вместе с калом, частично - в неизмененном виде. Только 2-3 % вещества, выведенного вместе с мочой - это карбамазепин в неизмененном виде.

Особенности фармакокинетики в отдельных группах пациентов.

Дети. Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина для поддержания терапевтических концентраций препарата может потребоваться применение более высоких доз карбамазепина (из расчета на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми молодого возраста).

Пациенты с нарушениями функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени до сих пор нет.

Эпилепсия: сложные или простые парциальные судорожные припадки (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее; генерализованные тонико-клонические судорожные припадки; смешанные формы судорожных припадков.

Финлепсин® можно применять как монотерапию, так и в составе комбинированной терапии.

Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или для ослабления клинических проявлений обострения. Синдром алкогольной абстиненции. Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Финлепсин® не следует назначать:

при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или к подобным в химическом отношении лекарственных препаратов (таких как трициклические антидепрессанты), или к другим составляющим препарата; при атриовентрикулярной блокаде; пациентам с угнетением костного мозга в анамнезе; пациентам с печеночной порфирией (например, острой интермиттирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней порфирией кожи) в анамнезе; в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и в течение 14 дней после прекращения их приема; в сочетании с вориконазолом, поскольку лечение может быть неэффективным.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может вызвать повышение концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к развитию побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в сыворотке крови и терапевтического эффекта. Подобным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем фазы I и фазы II в печени, поэтому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4, путем индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксид-гидролаза представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпроизводных карбамазепина. Одновременное применение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксид-гидролазы может привести к повышению концентрации карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может приводить к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), то дозировку препарата необходимо соответственно корректировать и/или контролировать его уровень в плазме крови при одновременном применении с нижеуказанными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин.

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, вилоксазин, тразодон.

Противоэпилептические средства: стирипентол, вигабатрин.

Противогрибковые средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигистаминные препараты: терфенадин, лоратадин.

Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: верапамил, дилтиазем.

Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты: тиклопидин.

Другие вещества: никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах), грейпфрутовый сок.

Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови

Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозировка карбамазепина необходимо соответственно корректировать и/или контролировать уровень препарата в плазме крови, если Финлепсин® принимают одновременно с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и валпромид.

Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови

Может потребоваться коррекция дозы препарата Финлепсин® при одновременном применении с нижеуказанными препаратами.

Противоэпилептические препараты: фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином) и фосфенитоин, примидон и клоназепам (хотя данные по нему противоречивы).

Противоопухолевые препараты: доксорубицин, цисплатин.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Другие: препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Мефлохин может проявлять антагонистические свойства относительно противоэпилептического эффекта карбамазепина. Соответственно дозу карбамазепина необходимо откорректировать.

Изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови.

Влияние карбамазепина на уровень в плазме крови одновременно назначенных препаратов

Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать или нивелировать их эффекты. Возможна необходимость коррекции дозировки следующих препаратов в соответствии с клиническими требованиями.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом (ацетаминофеном) может быть связано с развитием гепатотоксичности), трамадол, феназон (антипирин).

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол).

Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Противорвотные: аперпитант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, эсликарбазепин, этосуксимид, фелбамат, примидон, ламотриджин, окскарбазепин, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Под влиянием карбамазепина могут расти или уменьшаться плазменные концентрации фенитоина. В исключительных случаях это может вызвать состояние спутанности сознания и даже кому. Существуют немногочисленные сообщения об увеличении концентрации мефенитоина в плазме крови.

Противогрибковые препараты: вориконазол, итраконазол, кетоконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, ритонавир, индинавир, саквинавир).

Анксиолитики: мидазолам, алпразолам.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.

Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы. У пациенток, которые применяют гормональные контрацептивы, может уменьшиться эффективность контрацепции и внезапно начаться межменструальное кровотечение. Поэтому следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции.

Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина), например фелодипин, дигоксин, исрадипин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды: преднизолон, дексаметазон.

Средства, которые применяют для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин.

Другие: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции); бупренорфин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.

Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.

Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации - даже при условии терапевтических уровней в плазме крови).

Комбинированное применение препарата Финлепсин® с большинством диуретиков (гидрохлоротиазид, фуросемид) может вызвать симптоматическую гипонатриемию.

Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих мышечных релаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость повышения дозы этих препаратов, а пациенты нуждаются в тщательном мониторинге из-за возможности более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.

Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови, таким образом повышая риск тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, нужен тщательный контроль состояния пациента относительно появления признаков и симптомов тромбоза.

Другие взаимодействия

Нейротоксическое влияние может усилиться в случае одновременного применения карбамазепина и солей лития. Необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации обоих препаратов. Пациентам не следует применять нейролептики в течение 8 недель перед началом лечения карбамазепином, как и непосредственно во время лечения карбамазепином.

Особое внимание следует обратить на такие симптомы нейротоксичности: нестабильная походка, атаксия, горизонтальный нистагм, чрезмерные рефлексы, мышечный спазм.

В литературе есть сообщения о том, что при приеме карбамазепина у пациентов, применяющих нейролептики, повышается риск возникновения злокачественного нейролептического синдрома или синдрома Стивенса - Джонсона.

Карбамазепин может усиливать элиминацию гормонов щитовидной железы, приводя тем самым к увеличению потребности в этих гормонах у пациентов с недостаточностью щитовидной железы. Необходимо определять концентрацию гормонов щитовидной железы в начале и в конце лечения у пациентов, которые применяют заместительную терапию гормонами щитовидной железы. Может потребоваться корректировка дозы гормонов. Функция щитовидной железы может претерпеть изменения, особенно в течение одновременного приема карбамазепина и других противоэпилептических лекарственных средств (таких как фенобарбитал).

В случае одновременного применения карбамазепина с ингибиторами обратного захвата серотонина (например, с флуоксетином) может развиться серотониновый синдром.

Финлепсин® не следует применять в сочетании с нефазодоном (антидепрессант), поскольку он может вызвать существенное снижение концентрации нефазодона в плазме крови и полную потерю его эффективности. При одновременном приеме нефазодона и препарата Финлепсин® увеличивается концентрация карбамазепина в плазме крови и уменьшается концентрация его активного метаболита, карбамазепина-10,11-эпоксида.

При одновременном приеме карбамазепина с противоаритмическими препаратами, циклическими антидепрессантами или эритромицином повышается риск возникновения нарушений проводимости сердечной мышцы.

Противопоказано взаимодействие

Поскольку карбамазепин структурно подобен трициклическим антидепрессантам, Финлепсин® не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами МАО. Между началом приема карбамазепина и завершением приема ингибиторов МАО должно пройти не менее двух недель или более, если это позволяет клиническое состояние пациента.

Влияние на серологические исследования

Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и карбамазепин-10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунобиологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Карбамазепин следует назначать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, с нарушением натриевого обмена, миотонической дистрофией, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, или пациентов с прерванными курсами терапии карбамазепином.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.

Карбамазепин проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска.

Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а в отношении пациентов пожилого возраста - о возможной активации спутанности сознания и развитие тревожного возбуждения.

Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических приступах) и миоклонических приступах. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что у пациентов с атипичными абсансами может возникнуть усиление приступов. Финлепсин® не следует применять пациентам с абсансами.

Гематологические эффекты. С применением препарата связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии, однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приеме карбамазепина.

Пациентов нужно проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций как жар, ангина, кожная сыпь, язвы в ротовой полости, синяки, которые легко возникают, крапчатые кровоизлияния или геморрагическая пурпура следует немедленно обратиться к врачу.

Морфологический состав крови следует проверить перед началом лечения, затем проверять в течение месяца с недельными промежутками и позже 1 раз в месяц. После 6 месяцев лечения достаточно проводить 2-4 анализа в год. Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно уменьшается во время терапии, состояние пациента подлежит пристальному мониторингу, также следует осуществлять постоянный общий анализ крови пациента. Лечение карбамазепином необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение карбамазепина следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов в связи с приемом карбамазепина. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временность и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время ее проведения следует осуществлять анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина). Следует прекратить лечение в том случае, если возникла лейкопения (преимущественно нейтропения), тромбоцитопения, в том числе сопровождающаяся симптомами аллергии, повышенной температурой тела, болью в горле, синяками на коже или кровоизлияниями.

В виду возникновения нежелательных реакций, которые упоминались выше, и реакций гиперчувствительности, следует контролировать морфологический состав крови, функцию почек, печени, концентрацию карбамазепина в крови и концентрацию других противосудорожных препаратов в течение комбинированной терапии, особенно во время длительного лечения.

Проведение анализа крови через короткие промежутки времени (еженедельно) требуется в случае возникновения: повышенной температуры тела, инфекции, сыпи на коже, усталости, боли в горле, язв в ротовой полости, синяков, увеличение активности аминотрансфераз, снижение количества лейкоцитов 3000/мм3 или гранулоцитов 1500/мм3, снижение количества тромбоцитов 1500/мм3, снижение количества тромбоцитов 125000/мм3, снижение количества ретикулоцитов ˂ 0,3 % = 20000/мм3, увеличение концентрации железа в плазме крови ˃ 150 мкг%.

Отмена карбамазепина требуется в случае: синяков или пурпурных кровотечений, печеночной недостаточности, снижения количества эритроцитов ˂ 4000000/мм3, снижения гематокрита ˂ 32  %, снижение концентрации гемоглобина ниже 11 г%, снижение количества лейкоцитов ˂ 2000/мм3 и, соответственно, гранулоцитов ˂ 1000/мм3 или тромбоцитов ˂ 80000/мм3, симптоматических нарушений кроветворения.

Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, которые включают токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или синдром Лайелла и синдром 
Стивенса - Джонсона (ССД), при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациенты с серьезными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечаются в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о серьезных дерматологических реакциях, например ССД, синдром Лаелла / ТЭН (таких как сыпь на коже, прогрессирующие и сопровождающиеся возникновением пузырьков или изменениями слизистой оболочки), применение карбамазепина следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию. Пациентам следует сообщить о признаках и симптомах, которые позволяют предположить возникновение реакции гиперчувствительности, и тщательно наблюдать за ними для выявления кожных реакций.

Наилучшие результаты лечения ССД и ТЭН достигаются благодаря раннему выявлению и немедленному прекращению применения всех лекарственных средств, которые могут служить их причиной. Ранняя отмена связана с лучшими прогнозами.

В случае возникновения у пациента ССД или ТЭН, связанных с применением карбамазепина, не следует повторно начинать лечение карбамазепином.

Фармакогеномика

Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Связь с (HLA)-В*1502

Ретроспективные исследования у пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), аллели (HLA)-В*1502. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15 % на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, примерно 10 % - в Тайване, почти 4 % - в Северном Китае, примерно от 2 % до 4 % - в Южной Азии (включая Индию) и менее 1 % - в Японии и Корее. Распространение аллеля (HLA)-В*1502 незначительное среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения.

У пациентов, которые рассматриваются как генетически принадлежащие к группам риска, перед началом лечения карбамазепином следует проводить тестирование на наличие  
аллеля (HLA)-В*1502. Если анализ пациента на наличие аллеля (HLA)-В*1502 дает положительный результат, то лечение карбамазепином начинать не следует, кроме тех случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут возникать.

До сих пор из-за отсутствия данных точно неизвестно, для всех ли лиц юго-восточного азиатского происхождения существуют риски.

Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, у пациентов, которые имеют аллель (HLA)-В*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов, среди национальностей которых зафиксирован низкий коэффициент аллеля (HLA)-В*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг у лиц, которые уже получают карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами независимо от наличия в генах пациента аллеля (HLA)-В*1502.

У пациентов европеоидной расы связь между аллелем (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует.

Связь с (HLA)-А*3101

Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозные сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЕП), макулопапулезные сыпи у лиц европейского происхождения и японцев.

Частота наличия аллеля HLA-A*3101 существенно отличается в отдельных этнических группах. Среди европейцев она составляет 2-5 %, а среди японцев ≈10 %.

При наличии аллеля HLA-A*3101 может повышаться риск возникновения кожных реакций (преимущественно легкой степени) от 5 % в целом среди всех групп пациентов до 26 % у лиц европейского происхождения, тогда как отсутствие этого аллеля может уменьшить риск, о котором говорится выше, с 5 % до 3,8 %.

Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-А * 3101, то от применения карбамазепина следует воздержаться.

Ограничения генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют другие возможные факторы, такие как дозировка противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции. Возможно также развитие преходящих и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянной дозировке, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от легких преходящих реакций, пациент должен находиться под пристальным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если с его продолжением реакция ухудшится.

Наличие у пациента аллеля (HLA)-А*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные сыпи (макулопапулезные сыпи). Однако не было установлено, что наличие (HLA)-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеупомянутых кожных реакций.

В течение лечения карбамазепином пациенты должны избегать пребывания на солнце, учитывая фоточувствительность.

Гиперчувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолімфомою, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, измененными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), которые могут проявляться в различных комбинациях.

Также возможно влияние на другие органы (легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку).

Пациенты с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин должны быть проинформированы о том, что примерно 25-30% таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.

В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение карбамазепина следует немедленно прекратить.

Возможно развитие перекрестной гиперчувствительности при применении карбамазепина и противоэпилептических лекарственных средств ароматического ряда (например фенитоина, примидона и фенобарбитала).

Приступы. Карбамазепин следует применять с осторожностью пациентам со смешанными приступами, которые включают абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать приступы. В случае провоцирования приступов применение карбамазепина следует немедленно прекратить.

Повышение частоты приступов возможно при переходе от пероральных форм препарата к суппозиториям.

Функция печени. В течение терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодические оценки этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пациентов пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени или пациентам с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием препарата.

Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). Это, вероятно, происходит из-за индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.

Тяжелые реакции со стороны печени из-за применения карбамазепина случаются очень редко. В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение карбамазепином приостановить до получения результатов обследования.

Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек, анализ мочи, определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии.

Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующими нарушениями функции почек, которые связаны со сниженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим лечением лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем - с интервалом в один месяц в течение первых трех месяцев лечения или согласно клинической необходимости. Это касается прежде всего пациентов пожилого возраста. Следует в данном случае ограничивать количество употребления воды.

Гипотиреоидизм. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходимо увеличение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреоидизмом.

Антихолинергические эффекты. Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под пристальным наблюдением во время терапии. У пациентов с глаукомой следует регулярно измерять внутриглазное давление.

Психические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза и у пациентов пожилого возраста - спутанности сознания или возбужденности.

Предостережение: если карбамазепин применять для предотвращения судорожных приступов при алкогольном абстинентном синдроме, препарат всегда следует применять в условиях стационара.

Следует принять во внимание, что побочные реакции карбамазепина могут быть подобными симптомам отказа от алкоголя. Нужно помнить об этом в течение лечения препаратом Финлепсин® пациентов с алкогольным абстинентным синдромом.

Суицидальные мысли и поведение. Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты. Мета-анализ данных, полученных в процессе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска суицидальных мыслей и поведения для карбамазепина.

Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если нужно, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Эндокринные эффекты. Из-за индукции ферментов печени карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидива симптомов или прорывных кровотечений или кровяных выделений. Пациентки, которые принимают карбамазепин и для которых гормональная контрацепция является необходимой, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплаенса пациента, при беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата.

Если в исключительных ситуациях Финлепсин® необходимо применять одновременно с литием для профилактики маниакально-депрессивных приступов (может возникнуть такая необходимость, если терапия литием малоэффективна), следует избегать взаимодействия путем контроля концентрации карбамазепина в плазме крови. Концентрация карбамазепина должна составлять 8 мкг/мл, уровень лития должен быть в узких терапевтических пределах от 0,3 до 0,8 мвал/л, а пациент не должен получать лечение нейролептиками в течение предыдущих 8 недель и не должен их получать в настоящее время.

Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости немедленной отмены препарата пациентам с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат нужно осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами (например, диазепам внутривенно, ректально или фенитоин внутривенно).

Падение. Лечение карбамазепином может быть связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или вялости, что может привести к падению и, как следствие, к переломам или другим травмам. При наличии у пациента заболеваний, состояний, вызывающих вышеуказанные нарушения, или при применении лекарственных средств, усиливающих эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков развития падений при длительном лечении карбамазепином.

Способность пациента, принимающего карбамазепин (даже в случае применения согласно рекомендациям), к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы, при применении лекарственного средства в высоких дозах и/или при применении комбинации с другими препаратами, действующими на центральную нервную систему (ЦНС)) может быть нарушена вследствие возникновения побочных реакций со стороны ЦНС (головокружение, сонливость, утомляемость). Поэтому при управлении автомобилем или другими механизмами и работе, требующей положения тела без опоры, пациенту следует быть осторожным. Следует помнить о том, что употребление алкоголя еще больше ослабляет внимание и удлиняет время реакции.

Лечение карбамазепином беременных женщин, больных эпилепсией, следует осуществлять с особой осторожностью.

У животных пероральное применение карбамазепина вызывало развитие дефектов.

У детей, матери которых страдают эпилепсией, отмечается склонность к нарушениям внутриутробного развития, в том числе врожденных пороков развития. Сообщали о вероятности того, что карбамазепин, как и большинство противоэпилептических средств, повышает частоту данных нарушений, однако убедительные доказательства в рамках контролируемых исследований монотерапии карбамазепином отсутствуют. Вместе с тем сообщали об ассоциированных с применением карбамазепина нарушения внутриутробного развития и врожденные пороки развития, в том числе о щели позвоночника и других врожденных аномалиях, например челюстно-лицевые дефекты, кардиоваскулярные пороки развития, гипоспадию и аномалии развития различных систем организма.

Следует иметь в виду следующие данные.

Применение карбамазепина беременным женщинам, больным эпилепсией, требует особого внимания. Если женщина, получающая карбамазепин, забеременела, планирует беременность или в период беременности появляется необходимость применения карбамазепина, следует тщательно взвесить потенциальную пользу применения препарата по сравнению с возможным риском (особенно в I триместре беременности). В течение первых трех месяцев беременности, когда риск развития врожденных пороков наибольший, особенно между 20-м и 40-м днями после оплодотворения, следует применять самую низкую эффективную дозу, поскольку врожденные пороки вызывает высокая концентрация препарата в плазме крови. Рекомендуется как можно чаще определять концентрацию препарата в плазме крови и поддерживать ее в самых низких терапевтических пределах (3-7 мкг/мл). Женщинам репродуктивного возраста в случае возможности карбамазепин следует назначать как монотерапию, учитывая повышение риска развития врожденных пороков при комбинированном лечении с применением других противоэпилептических препаратов. Рекомендуется назначать минимальные эффективные дозы и осуществлять мониторинг уровня карбамазепина в плазме крови. Пациенток нужно проинформировать о возможности повышения риска развития врожденных пороков и следует предоставлять им возможность антенатального скрининга. В период беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение заболевания будет угрожать здоровью как матери, так и ребенка.

Наблюдение и профилактика. Известно, что в период беременности возможно развитие недостаточности фолиевой кислоты. Противоэпилептические препараты могут повышать уровень недостаточности фолиевой кислоты, поэтому рекомендуется дополнительное назначение фолиевой кислоты перед и в период беременности.

Новорожденные. С целью профилактики нарушений свертываемости крови у новорожденных рекомендуется назначать витамин К1 матерям в течение последних недель беременности и новорожденным детям.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетение дыхания у новорожденных, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорожденных, что связывают с приемом карбамазепина и других противосудорожных препаратов. Это также могут быть проявления синдрома отмены у новорожденных.

Кормление грудью. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25-60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного кормления с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Матерям, которые получают карбамазепин, можно кормить грудью только тогда, когда за младенцем наблюдают по развитию возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций, отсутствия надлежащего увеличения массы тела).

Фертильность. Очень редко сообщали о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или об отклонении от нормы показателей сперматогенеза.

Финлепсин® следует назначать перорально. Обычно суточную дозу препарата распределяют на 2-3 приема. Принимать препарат можно во время еды, после еды или в промежутках между приемами пищи, запивая небольшим количеством жидкости (например, стаканом воды). Таблетку Финлепсина® можно разделить пополам. Для пациентов с тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, заболеваниями печени или почечной недостаточностью и для лиц пожилого возраста может быть достаточно более низкой дозы. В большинстве случаев эффект хороший, если суточную дозу разделить на 4-5 приемов. Перед началом лечения пациенты, принадлежащие к китайской этнической группе Хан, или пациенты тайского происхождения должны, по возможности, пройти обследование на наличие HLA-B*1502, поскольку этот аллель может спровоцировать развитие тяжелого карбамазепинасоцийованого синдрома Стивенса - Джонсона.

Перед началом лечения пациенты, которые по происхождению потенциально являются носителями аллеля HLA-А*3101, по возможности должны пройти обследование на наличие аллеля, поскольку в этом случае может быть спровоцировано развитие тяжелых побочных реакций, таких как кожные реакции.

Эпилепсия

Лечение начинать с применения низкой суточной дозы, которую в дальнейшем следует медленно повышать (корректировать, учитывая потребности каждого конкретного пациента) до достижения оптимального эффекта.

В случаях, когда это возможно, Финлепсин® следует назначать в виде монотерапии, но в случае применения с другими лекарственными средствами рекомендуется режим такого же постепенного повышения дозы препарата. Если Финлепсин® добавить к уже существующей противоэпилептической терапии, дозу препарата следует повышать постепенно, при этом дозы применяемых препаратов не менять или в случае необходимости корректировать.

Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня карбамазепина в плазме крови.

Особенно в случае комбинированной терапии терапевтические дозы следует рассчитать на основе уровня карбамазепина в плазме крови и эффективности. Терапевтические уровни карбамазепина находятся в диапазоне 4-12 мкг/мл.

Взрослые и дети в возрасте от 15 лет

Рекомендуемая начальная доза - по 100-200 мг 1-2 раза в сутки, затем постепенно увеличивать дозу до достижения оптимального эффекта, обычно суточная доза составляет  
800-1200 мг. Некоторым пациентам может потребоваться доза Финлепсина®, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг в сутки. Суточная доза обычно не превышает 1600 мг, поскольку возрастает риск побочных реакций.

Пациенты пожилого возраста

Учитывая лекарственные взаимодействия и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов, пациентам пожилого возраста дозы Финлепсина® следует подбирать с осторожностью.

Дети в возрасте от 5 лет

Лечение можно начинать с применения 100 мг в сутки; дозу повышать постепенно - каждую неделю на 100 мг.

Обычно лечение следует проводить дозой 10-20 мг/кг массы тела в сутки (за несколько приемов).

Дети в возрасте от 6 до 10 лет - 400-600 мг в сутки (за 2-3 приема).

Дети в возрасте от 11 до 15 лет - 600-1000 мг в сутки (за 3-5 приемов).

Острые маниакальные состояния и поддерживающее лечение аффективных (биполярных) расстройств

Диапазон доз составляет от 400 до 1600 мг в сутки. В целом терапию следует проводить в дозе 400-600 мг в сутки в 2-3 приема.

При лечении острых маниакальных состояний дозу Финлепсина® следует повышать достаточно быстро. В случае поддерживающей терапии биполярных расстройств с целью обеспечения оптимальной переносимости рекомендуется постепенное увеличение малыми дозами.

Алкогольный абстинентный синдром

Средняя доза составляет 200 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например, до дозы 400 мг 3 раза в сутки). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинать комбинацией Финлепсина® с седативно-снотворными препаратами (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом), придерживаясь вышеприведенных указаний относительно дозировок. После завершения острой фазы лечение Финлепсином® можно продолжать в виде монотерапии.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва

Начальная доза препарата Финлепсин® составляет 200-400 мг в сутки (100 мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Ее следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 200 мг 3-4 раза в сутки). Для большинства пациентов доза препарата 200 мг 3-4 раза в сутки достаточна для поддержания безболезненного состояния. В некоторых случаях может быть необходимой суточная доза препарата 1600 мг. После прекращения болевых ощущений дозу следует постепенно снижать до минимальной поддерживающей.

Дети

Детям ввиду более быстрой элиминации карбамазепина может быть необходимым применение более высоких доз препарата (из расчета на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Карбамазепин в данной лекарственной форме можно принимать детям в возрасте от 6 лет.

В случае возникновения отравления следует учитывать возможность передозировки различных лекарственных средств, например с целью самоубийства.

Симптомы передозировки карбамазепина наблюдали только после приема препарата в очень высоких дозах (от 4 до 10 г). Концентрация лекарственного средства в плазме крови всегда оказывалась 20 мкг/мл.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Со стороны ЦНС: головокружение, угнетение функций ЦНС; дезориентация, подавленный уровень сознания, сонливость, ступор, тревога, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, неразборчивая речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, непроизвольные движения, тремор, миоклонус, опистотонус, гипотермия, мидриаз; возможно нарушение ритма при исследовании электроэнцефалограммы, как то замедление основной функции и наличие свободных волн.

Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания (иногда - остановка дыхания), отек легких.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда - артериальная гипертензия, цианоз, нарушение ритма и проводимости с расширением комплекса QRS; атриовентрикулярная блокада; остановка сердца, сопровождающаяся потерей сознания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, задержка прохождения пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки.

Со стороны костно-мышечной системы: зафиксированы отдельные случаи рабдомиолиза, связанного с токсическим воздействием карбамазепина.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, схожим с действием антидиуретического гормона.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатининфосфокиназы. Наблюдали случаи лейкоцитоза, лейкопении, нейтропении, глюкозурии и кетонурии.

Лечение. Специфический антидот отсутствует. Сначала лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводить определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.

Осуществлять эвакуацию содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применять симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, пристальную коррекцию электролитных расстройств.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение следует подбирать индивидуально; при развитии судорог - введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) - ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти меры могут быть полезными для предотвращения отека мозга. Согласно приведенным в литературе данным, не рекомендуется прием барбитуратов ввиду того, что они оказывают угнетающее влияние на дыхательную систему, особенно у детей.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщали о неэффективности форсированного диуреза, гемодиализа и перитонеального диализа, поскольку карбамазепин в значительной степени сочетается с белками плазмы крови.

Необходимо предусмотреть возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

В зависимости от дозы и в основном в начале лечения могут возникать определенные побочные действия. В целом они исчезают самостоятельно за несколько дней или после временного уменьшения дозы. Побочные действия, которые наблюдались, чаще возникали при комбинированном лечении, чем при монотерапии.

В начале лечения карбамазепином или при применении очень большой начальной дозы препарата, или при лечении пациентов пожилого возраста возникают очень часто или часто определенные типы нежелательных реакций, например со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например, на 3-4) отдельные дозы.

Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (> 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные случаи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения; часто - тромбоцитопения, эозинофилия; редко - лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко - агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая интермиттирующая порфирия, смешанная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко - мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, напоминающими лимфому; артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и аномальными результатами печеночных проб и синдромом исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков), возникающих в различных комбинациях; могут быть нарушения со стороны других органов (например, печени, легких, почек, поджелудочной железы, миокарда, толстой кишки); очень редко - асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отек, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы: часто - отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы из-за эффекта карбамазепина, подобный действию антидиуретического гормона (АДГ), что в единичных случаях приводит к гипергидратации, которая сопровождается летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; очень редко - повышение уровня пролактина крови с или без клинических симптомов, таких как галакторея и гинекомастия; аномальные результаты тестов функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксинов (FT4, T4, T3) и повышение тиреотропного гормона, которое обычно проходит без клинических проявлений, нарушение показателей костного метаболизма (уменьшение уровня кальция и  
25-гидроксихолекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции/остеопорозу; повышение уровня холестерина, включая липопротеины высокой плотности, холестерин и триглицериды. Карбамазепин может уменьшать уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови. Также сообщали о снижении под влиянием карбамазепина уровня витамина B12 в сыворотке крови и повышение уровня гомоцистеина.

Со стороны обмена веществ и питания: редко - недостаточность фолатов, снижение аппетита; очень редко - острая порфирия (острая интермиттирующая и смешанная порфирия), неострая порфирия (поздняя порфирия кожи).

Со стороны психики: редко - галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, ажитация, спутанность сознания; очень редко - активация латентного психоза.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость, повышенная утомляемость; часто - головная боль; нечасто - аномальные непроизвольные движения (например, тремор, астериксис, дистония, тик), нистагм; редко - орофациальная дискинезия, затрудненное мышление, расстройства речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезия, мышечная слабость и парез; очень редко - нарушение вкусовых ощущений, дисгевзия, злокачественный нейролептический синдром. Сообщали, что карбамазепин усиливает симптомы такого заболевания, как рассеянный склероз. Так же, как и в случае других противоэпилептических препаратов, карбамазепин может повышать частоту эпилептических приступов. Эпилептические приступы типа «абсанс» (особая форма приступа эпилепсии, которая берет начало в обоих полушариях мозга) могут усиливаться или провоцироваться.

Со стороны органов зрения: часто - диплопия, нарушение аккомодации (затуманивание зрения); редко - окуломоторные расстройства; очень редко - помутнение хрусталика, конъюнктивит, повышение внутриглазного давления.

Со стороны органов слуха и равновесия: очень редко - расстройства слуха, например шум в ушах, звон в ушах, гиперакузия, гипоакузия, нарушение восприятия высоты звука.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - нарушение внутрисердечной проводимости, артериальная гипертензия или артериальная гипотензия; очень редко - брадикардия, аритмия, атриовентрикулярная блокада с синкопе, циркуляторный коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни сердца, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, эмболия сосудов легких).

Со стороны дыхательной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией; фиброз легких. В случае возникновения таких реакций повышенной чувствительности прием препарата необходимо прекратить.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - тошнота, рвота; часто - сухость во рту; нечасто - диарея, запор; редко - боль в животе; очень редко - глоссит, гингивит, стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции ферментов печени), обычно не имеет клинического значения; часто - повышение уровня щелочной фосфатазы; нечасто - повышение уровня трансаминаз; редко - гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типов, синдром исчезновения желчных путей, желтуха; очень редко - гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - аллергический дерматит, крапивница, иногда в тяжелой форме; нечасто - эксфолиативный дерматит, эритродермия; редко - системная красная волчанка, зуд; очень редко - синдром Стивенса -  Джонсона (в некоторых странах Азии также сообщали об этом нежелательное явление с частотой возникновения «редко»), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лаелла), фоточувствительность, мультиформная эритема, узелковая эритема, нарушение пигментации кожи, пурпура, акне, повышенная потливость, алопеция, гирсутизм.

Все больше доказательств свидетельствует о существовании связи между генетическими маркерами и возникновением побочных реакций со стороны кожи, таких как ССД, ТЭН, DRESS, ГГЕП и пятнисто-папулезные сыпи. У пациентов японского и европейского происхождения, являющихся носителями аллеля HLA-A*3101, после применения карбамазепина наблюдались реакции такого типа. Другим маркером, который демонстрирует сильную связь с возникновением ССД и ТЭН, является аллель HLA-B*1502 у лиц китайского происхождения (этническая группа Хан), тайского происхождения или тех, что происходят из других азиатских стран (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - мышечная слабость; очень редко - артралгия, мышечная боль, спазмы мышц, нарушение костного метаболизма (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко - тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, протеинурия, гематурия, олигурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко - половая дисфункция/импотенция/эректильная дисфункция, нарушение способности к оплодотворению у мужчин, нарушение либидо, нарушение сперматогенеза (с уменьшением количества и/или подвижности сперматозоидов).

Общие нарушения: очень часто - общая слабость.

Травмы, отравления, процедурные осложнения: сообщалось об отдельных случаях падения (связанные с атаксией, головокружением, сонливостью, артериальной гипотензией, спутанностью сознания или вялостью, связанные с применением карбамазепина).

Побочные реакции, выявленные во время пострегистрационного применения (частота неизвестна)

Нижеуказанные побочные реакции наблюдали во время пострегистрационного применения карбамазепина. Поскольку сообщения об этих реакциях спонтанные, невозможно установить точное количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частоту классифицируют как «неизвестная».

Инфекции и инвазии: реактивация вируса герпеса человека VI типа.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.

Со стороны нервной системы: седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Со стороны иммунной системы: медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЕП), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: переломы.

Отклонения результатов лабораторных исследований: снижение минеральной плотности костной ткани.

3 года.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 5 блистеров в коробке.

По рецепту.

ООО Тева Оперейшнз Поланд.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ул. Могильская 80, 31-546 Краков, Польша.