Фемостон таблетки покрытые пленочной оболочкой комби-упаковка 1 мг + 10 мг №56

таблетка эстрадиола

действующее вещество: эстрадиол;

1 таблетка содержит эстрадиола гемигидрата, микронизированного, что эквивалентно эстрадиолу 1 мг или 2 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочное покрытие: Opadry® Y-1-7000 белый (гипромеллоза (HPMC 2910), полиэтиленгликоль 400, титана диоксид (Е 171)) - для таблеток, содержащих 1 мг эстрадиола;

Opadry® OY-6957 розовый (гипромеллоза (HPMC 2910), полиэтиленгликоль 400, тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171)) - для таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола;

таблетка эстрадиола и дидрогестерона

действующие вещества: эстрадиол; дидрогестерон;

1 таблетка содержит эстрадиола гемигидрата, микронизированного, что эквивалентно эстрадиолу 1 мг или 2 мг; дидрогестерона, микронизированного 10 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; гипромеллоза (HPMC 2910), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочное покрытие: Opadry® ІІ серый 85F27664 (полиэтиленгликоль 3350, тальк (Е 553b), спирт поливиниловый, железа оксид черный (Е 172), титана диоксид (Е 171)) - для таблеток, содержащих 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона;

Opadry® OY-02B22764 желтый (гипромеллоза (HPMC 2910), полиэтиленгликоль 400, тальк, железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171)) - для таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетка, содержащая 1 мг эстрадиола: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, белая таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм и вес таблетки приблизительно 144 мг;

таблетка, содержащая 2 мг эстрадиола: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, кирпично-красная таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм и вес таблетки приблизительно 144 мг; 

таблетка, содержащая 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, серая таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм и вес таблетки приблизительно 144 мг;

таблетка, содержащая 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона: круглая, двояковыпуклая, покрытая пленочной оболочкой, желтая таблетка с маркировкой «379» с одной стороны; диаметр 7 мм и вес таблетки приблизительно 144 мг.

Препараты для лечения заболеваний мочеполовой системы и половые гормоны. Комбинированные препараты, содержащие прогестагены и эстрогены для последовательного применения. Код АТХ G03F B08.

Фармакодинамика.

Эстрадиол

Активный компонент 17ß-эстрадиол химически и биологически подобен естественному женскому половому гормону эстрадиолу. Он замещает потерю продукции собственного эстрогена у женщин в период менопаузы и облегчает симптомы менопаузы.

Эстрогены предотвращают потерю массы костной ткани после менопаузы или овариэктомии.

Дидрогестерон

Дидрогестерон - это активный при пероральном приеме прогестаген, действие которого сопоставимо с действием прогестерона, вводимого парентерально.

В связи с тем, что эстрогены стимулируют рост эндометрия, если не применяется прогестаген, они повышают риск гиперплазии эндометрия и карциномы. Добавление к терапии прогестагена значительно снижает индуцированный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.

Данные клинических исследований

Уменьшение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений.

Уменьшение симптомов менопаузы наблюдалось во время первых нескольких недель лечения.

Регулярные кровотечения отмены продолжительностью в среднем 5 дней при применении препарата Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, наблюдались у 89 % женщин. Кровотечение отмены обычно начиналось на 28 день цикла. Прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения регистрировались у 22 % женщин в первые 3 месяца лечения и у 19 % женщин - в течение 10-12-го месяцев лечения. Аменорея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) наблюдалась в 12 % циклов во время первого года лечения.

Регулярные кровотечения отмены продолжительностью в среднем 5 дней при применении препарата Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, наблюдались у 76 % женщин. Кровотечение отмены обычно начиналось в последний день прогестагеновой фазы (в среднем на 28 день цикла). Прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения регистрировались примерно у 23 % женщин в первые 3 месяца лечения и у 15 % женщин - в течение 10-12-го месяцев лечения. Аменорея (отсутствие кровотечения или кровянистых выделений) наблюдалась в 21 % циклов во время первого года лечения.

Профилактика остеопороза

Дефицит эстрогенов после наступления менопаузы связан с повышением резорбции костной ткани и уменьшением костной массы. Влияние эстрогенов на плотность костной ткани является дозозависимым. Защитный эффект действует только во время их применения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) скорость уменьшения костной массы является такой же, как у женщин, не получавших указанную терапию.

Данные исследования WHI (Women Health Initiative) и метаанализ других исследований свидетельствуют о том, что применение ЗГТ преимущественно у здоровых женщин в виде монотерапии эстрогеном или в комбинации с прогестагеном снижает риск переломов бедра, позвонков и других видов переломов, возникающих вследствие остеопороза. ЗГТ также может предотвращать переломы у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или диагностированным остеопорозом, но данные об этом ограничены.

После двух лет лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, плотность костной ткани (ЩКТ) в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 6,7 ± 3,9 % (среднее значение ± стандартное отклонение). Плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника выросла или осталась неизменной у 94,5% женщин.

У женщин, принимавших препарат Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 5,2 + 3,8 % (среднее значение ± стандартное отклонение). Плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника выросла или осталась неизменной у 93,0% женщин.

Фемостон® также влиял на ЩКТ бедренной кости.

После двух лет лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, ЩКТ увеличилась на 2,6 ± 5,0 % (среднее значение ± стандартное отклонение)  в шейке бедренной кости, на 3,5 ± 5,0 % (среднее значение ± стандартное отклонение) в зоне вертлюга и на 4,1 ± 7,4 % (среднее значение ± стандартное отклонение) в зоне треугольника Варда. ЩКТ в трех зонах бедренной кости возросла или осталась неизмененной после лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 2 мг + эстрадиола/дидрогестерона 2 мг/10 мг, у 71-88 % женщин.

После двух лет терапии препаратом Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, ЩКТ в шейке бедренной кости увеличилась на 2,7 ± 4,2 %  (среднее значение ± стандартное отклонение), на 3,5 ± 5,0 % (среднее значение ± стандартное отклонение) - в зоне вертлюга и на 2,7 ± 6,7 % (среднее значение ± стандартное отклонение) - в треугольнике Варда. ЩКТ в трех зонах бедренной кости возросла или осталась неизмененной после лечения препаратом Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг, у 67-78 % женщин.

Фармакокинетика.

Эстрадиол

Всасывание

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц: микронизированный эстрадиол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

В таблице 1 представлены средние постоянные фармакокинетические показатели эстрадиола (Е2), эстрона (Е1) и эстрона сульфата (Е1S) для каждой дозы микронизированного эстрадиола.

Данные представлены как средние (SD).

Таблица 1

Эстрадиол 1 мг

Эстрадиол 2 мг

Распределение

Эстрогены определяются в несвязанном или связанном состоянии. Около 98-99 % дозы эстрадиола связывается с протеинами плазмы крови, из которых 30-52 % с альбумином и около 46-69 % с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

Биотрансформация

После перорального применения эстрадиол активно метаболизируется. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат. Эти метаболиты могут способствовать эстрогенной активности непосредственно или после превращения в эстрадиол. Эстрона сульфат может проходить через энтерогепатическую циркуляцию.

Выведение

В моче основными соединениями являются глюкурониды эстрона и эстрадиола. Период полувыведения составляет от 10 до 16 часов. Эстрогены секретируются в грудное молоко.

Зависимость от дозы и времени

При ежедневном пероральном приеме препарата Фемостон® концентрация эстрадиола достигает равновесного состояния примерно через пять дней. В большинстве случаев концентрация равновесного состояния достигается в промежутке от 8 до 11 дня приема.

Дидрогестерон

Всасывание

После перорального применения дидрогестерон быстро всасывается с Tmax 0,5-1,5 ч.

В таблице 2 представлены средние постоянные фармакокинетические показатели дидрогестерона (Д) и дигидродидрогестерона (ДГД).

Данные представлены как средние (SD).

Таблица 2

Дидрогестерон 10 мг

После приема однократной дозы пища задерживает достижение пика концентрации в плазме дидрогестерона примерно на 1 час, что приводит к снижению пиковых концентраций в плазме дидрогестерона примерно на 20 %, не влияя на степень экспозиции дидрогестерона и ДГД.

Распределение

После перорального приема дидрогестерона видимый объем распределения является значительным и составляет примерно 22000 л. Дидрогестерон и ДГД связываются с белками плазмы крови более чем на 90 %.

Биотрансформация

После перорального введения дидрогестерон быстро метаболизируется с образованием ДГД. Уровни основного активного метаболита 20α-дигидрогидрогестерона (ДГД) достигают пика через тот же промежуток времени, что и дидрогестерон. Уровни ДГД в плазме крови существенно выше по сравнению с исходным соединением. Отношение AUC и Cmax ДГД к дидрогестерону составляют около 25 и 20 соответственно. Средний конечный период полувыведения дидрогестерона и ДГД составляет около 15 часов. Общим свойством всех метаболитов является сохранение 4,6-диен-3-оновой конфигурации исходного соединения и отсутствие 17α-гидроксилирования. Этим объясняется отсутствие эстрогенного и андрогенного эффектов дидрогестерона.

Выведение

После перорального приема меченого дидрогестерона в среднем 63 % дозы выводится с мочой. Видимый общий плазменный клиренс дидрогестерона в организме является высоким и составляет приблизительно 20 л/мин. Полное выведение осуществляется в течение 72 часов. ДГД присутствует в моче преимущественно в виде конъюгата с глюкуроновой кислотой.

Зависимость от дозы и времени

Фармакокинетика при однократном и многократном применении имеет линейный характер в диапазоне пероральных доз от 2,5 до 20 мг. Сравнение кинетики однократной и многократной доз показывает, что фармакокинетика дидрогестерона и ДГД не изменяется в случае повторного применения. Условия равновесного состояния обычно достигаются после 3 дней лечения.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для устранения симптомов, обусловленных дефицитом эстрогенов, у женщин в менопаузный период не ранее чем через 6 месяцев с момента последней менструации.

Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузный период при высоком риске переломов. Фемостон® следует применять пациентам только в случае непереносимости или наличия противопоказаний для применения других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.

- Диагностированный в прошлом, имеющийся или подозреваемый рак молочной железы;

- установленные или подозреваемые эстрогенчувствительные опухоли (например рак эндометрия);

- установленные или подозреваемые прогестагенчувствительные опухоли (например менингиома);

- вагинальные кровотечения невыясненного генеза;

- нелеченная гиперплазия эндометрия;

- венозная тромбоэмболия, имеющаяся сейчас или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий);

- наличие тромбофилических расстройств (например дефицит протеина С, протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»);

- острое или недавно перенесенное тромбоэмболическое заболевание артерий (например стенокардия, инфаркт миокарда);

- острое заболевание печени или заболевание печени в анамнезе, если показатели функции печени не нормализовались;

- известная гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства;

- порфирия.

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились.

Эффективность эстрогенов и прогестагенов может нарушаться

- Метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может усиливаться при одновременном применении веществ, которые способны индуцировать ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Это, в частности, касается ферментов Р450 2В6, 3А4, 3А5, 3А7. К таким веществам относятся противосудорожные средства (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и антибактериальные/противовирусные средства (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц).

-Несмотря на то, что ритонавир и нелфинавир известны как мощные ингибиторы CYP450 3A4, A5, A7, они, на самом деле, имеют индуцирующий эффект при одновременном применении со стероидными гормонами.

-Растительные препараты, компонентом которых является зверобой перфорированный (Hypericum perforatum), могут также усиливать метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) при прохождении через CYP450 3A4.

-Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может проявляться снижением эффективности и изменениями профиля кровотечений.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований лечения вируса гепатита С (ВГС) комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него превышение верхней границы нормы уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 5 раз значительно чаще наблюдалось у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). У женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие другие эстрогены, чем этинилэстрадиол, такие как эстрадиол, степень повышения уровня АЛТ был подобен таковому у женщин, которые не получали никаких эстрогенов; однако, учитывая  учитывая   ограниченное количество женщин, принимавших другие эстрогены, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении этого препарата с комбинированной терапией омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без него, а также с терапией глекапревиром/пибрентасвиром (см. раздел «особенности применения»).

Эстрогены могут препятствовать метаболизму других лекарственных средств

Эстрогены могут подавлять ферменты CYP450, участвующие в метаболизме лекарственных средств, путем конкурентной ингибиции. Это особенно следует учитывать применительно к лекарственным средствам с узким терапевтическим индексом, таким как:

- такролимус и циклоспорин А (CYP450 3A4, 3A3);

- фентанил (CYP450 3A4);

- теофиллин (CYP450 1A2).

Клинически это может привести к увеличению плазменных уровней таких веществ до токсических концентраций. Таким образом, может потребоваться тщательный мониторинг уровня лекарственных средств в течение длительного периода, а также уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина.

Для лечения симптомов дефицита эстрогенов у женщин в период менопаузы лечение с помощью ЗГТ следует начинать, только если эти симптомы в значительной степени неблагоприятно влияют на качество жизни. Регулярно необходимо проводить тщательную оценку пользы и рисков ЗГТ, как минимум ежегодно, и лечение целесообразно продолжать, только если польза превышает риски.

Данные относительно рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин младшего возраста соотношение пользы и рисков у таких женщин является более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Медицинское обследование/последующее наблюдение

Перед началом ЗГТ или в случае необходимости возобновления ЗГТ после перерыва необходимо выяснить полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез). Физикальное обследование (включая гинекологическое обследование и обследование молочных желез) необходимо делать, учитывая данные анамнеза, противопоказания и предостережения к применению. Во время лечения рекомендуется проводить регулярные осмотры, частота и объем которых определяется индивидуально. Женщин следует проинформировать, о каких изменениях в молочных железах необходимо сообщать врачу или медицинской сестре (см. раздел ниже «Рак молочной железы»). Обследование, включая соответствующие методы визуализации, например маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, модифицированной в зависимости от индивидуальных клинических потребностей.

Заболевания, при которых необходимо наблюдать за состоянием пациенток

При наличии любого из указанных ниже заболеваний в данный момент, в прошлом и/или их ухудшении во время беременности или предшествующей гормональной терапии пациенткам следует находиться под тщательным наблюдением. Необходимо иметь в виду, что эти состояния могут рецидивировать или их течение ухудшаться во время лечения препаратом Фемостон®. К ним относятся:

лейомиома (миома матки) или эндометриоз;

факторы риска тромбоэмболических заболеваний (см. ниже);

факторы риска эстрогенчувствительных опухолей, например первая степень наследственной предрасположенности к раку молочной железы;

артериальная гипертензия;

заболевания печени (аденома печени);

сахарный диабет с сосудистыми симптомами или без них;

желчнокаменная болезнь;

мигрень или (сильная) головная боль;

системная красная волчанка;

гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);

эпилепсия;

бронхиальная астма;

отосклероз;

менингиома.

Причины для немедленного прекращения терапии

Заместительную гормональную терапию необходимо прекратить немедленно в случае выявления противопоказания, а также в следующих ситуациях:

появление желтухи или нарушение функции печени;

значительное повышение артериального давления;

появление впервые мигренеподобной головной боли;

беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома

У женщин с неудаленной маткой риск возникновения гиперплазии эндометрия и карциномы повышается при длительной ЗГТ только эстрогенами. Замечено рост риска рака эндометрия среди женщин, принимающих только препараты эстрогена, колеблется от 2 до 12 раз по сравнению с теми, кто не принимает их, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения риск может оставаться повышенным по крайней мере в течение 10 лет.

Циклическая комбинация препарата эстрогена с прогестагеном в течение по крайней мере 12 дней в месяц/на 28-дневный цикл или непрерывная комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия у женщин с сохраненной маткой предотвращает чрезмерный риск, ассоциированный с применением только препаратов эстрогена.

В течение первых месяцев лечения могут возникать прорывные маточные кровотечения или кровянистые выделения. Если они возникают через некоторое время после начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выяснить их причину, в том числе путем проведения биопсии эндометрия, для исключения злокачественных новообразований.

Рак молочной железы

Все имеющиеся данные показывают повышенный риск рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ или только эстрогеновую ЗГТ. Этот риск зависит от длительности применения.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

Как рандомизированное плацебо-контролируемое исследование «Инициативы ради здоровья женщин» (Women's Health Initiative Study - WHI), так и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований согласованно показали повышенный риск возникновения рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ.  Повышенный риск становится очевидным примерно после 3 (1-4) лет (см. раздел «Побочные реакции»).

Монотерапия эстрогеном

Исследование WHI не выявило повышения риска возникновения рака молочной железы у женщин после гистерэктомии, принимающих ЗГТ только препаратами эстрогена. В экспериментальных исследованиях преимущественно сообщалось о незначительном повышении риска диагностирования рака молочной железы, который существенно ниже, чем у пациенток, принимающих комбинации эстрогенов и прогестагенов (см. раздел «Побочные реакции»).

Результаты масштабного метаанализа показали, что после прекращения лечения повышенный риск со временем снизится, а время, необходимое для возвращения к исходному уровню, зависит от продолжительности предыдущего применения ЗГТ. В случаях, когда ЗГТ применялась в течение более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет или дольше. Заместительная гормональная терапия, особенно комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия, повышает плотность маммографических изображений, что может негативно повлиять на радиологическое обнаружение рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников возникает значительно реже, чем рак молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате широкого метаанализа, показали несколько повышенный риск у женщин, которым применяют монотерапию эстрогеном или комбинацию эстрогена с прогестагеном в качестве заместительной гормональной терапии; этот риск проявляется в течение 5 лет применения и уменьшается со временем после прекращения терапии. Некоторые другие исследования, в частности исследования WHI, свидетельствуют, что применение комбинированных ЗГТ может быть связано с таким же или несколько более низким риском (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с 1,3-3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Возникновение такой патологии наиболее вероятно в течение первого года проведения ЗГТ (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентки с известными тромбофилическими осложнениями имеют повышенный риск ВТЭ, а ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому заместительная гормональная терапия противопоказана для этой группы пациенток (см. раздел «Противопоказания»).

Общепризнанными факторами риска развития ВТЭ являются: применение эстрогенов, старший возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ > 30 кг/м2), беременность/ послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Единого мнения относительно роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ не существует.

Как и для всех послеоперационных пациентов, необходимо принять меры предосторожности для предупреждения ВТЭ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции ожидается длительная иммобилизация, рекомендуется временное прекращение ЗГТ за 4-6 недель до вмешательства. Лечение можно возобновлять, только когда женщина полностью восстановит свою подвижность.

Женщинам без ВТЭ в анамнезе, но с наличием у родственников первой степени родственной связи тромбоза в молодом возрасте, можно предложить скрининг после тщательного обсуждения его ограничений (с помощью скрининга выявляют только часть тромбофилических расстройств).

Если идентифицировано врожденное тромбофилическое расстройство, которое сопровождается тромбозом у членов семьи в анамнезе, или если расстройство является тяжелым (например, недостаточность антитромбина, протеина S или протеина С или комбинация расстройств), ЗГТ противопоказана.

У женщин, которые уже принимают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить пользу и риски применения ЗГТ.

Если ВТЭ развивается после начала терапии, препарат следует немедленно отменить. Пациенток следует предупредить о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например болезненной отечности ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

Нет полученных в ходе рандомизированных контролируемых исследований доказательств защиты от инфаркта миокарда у женщин с или без ИБС, принимавших комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ или ЗГТ только эстрогеном.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ является несколько повышенным. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень мала у здоровых женщин в близком к менопаузе возрасте, но будет расти в старшем возрасте.

Монотерапия эстрогеном

Данные рандомизированных контролируемых исследований не показали повышенного риска ИБС у женщин после гистерэктомии, принимающих монотерапию эстрогеном.

Ишемический инсульт

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия и монотерапия эстрогеном ассоциируются с повышением риска ишемического инсульта до 1,5 раза. Относительный риск не меняется с возрастом или временем, прошедшим после наступления менопаузы. Однако поскольку базовый абсолютный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет расти с возрастом (см. Раздел «Побочные реакции»).

Другие состояния

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, и поэтому необходимо внимательно следить за состоянием пациентов с нарушением функции сердца или почек.

Женщины с имеющейся ранее гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения заместительной терапии эстрогенами или гормональной заместительной терапии, поскольку в редких случаях у женщин с этой патологией уровень триглицеридов в плазме крови значительно увеличивался во время лечения эстрогенами, что приводило к панкреатиту.

Экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), приводя к увеличению циркулирующих гормонов щитовидной железы, который определяют по уровню связанного с белком йода (ЙЗБ), уровням Т4 (при анализе с использованием колонок или радиоиммунном анализе) или уровням Т3 (с помощью радиоиммунного анализа). Захват трийодтиронина (Т3) уменьшен в результате повышенных уровней ТСГ. Концентрации свободных трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке, кортикоидсвязывающего глобулина (КЗГ) и глобулина, связывающего половые гормоны (СГЗГ), могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации кортикостероидов и половых гормонов в крови. Концентрации свободных и/или биологически активных гормонов не изменяются. Могут возрастать концентрации других белков плазмы (ангиотензин-ренин субстрата, альфа-I-антитрипсина, церулоплазмина).

ЗГТ не улучшает когнитивных функций. Были получены некоторые данные о повышенном риске развития возможной деменции у женщин, начинающих применение длительной комбинированной или только эстрогеновой ЗГТ в возрасте более 65 лет.

Пациенткам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Фемостон® не относится к средствам контрацепции.

Повышение уровня АЛТ

Во время клинических исследований с участием пациентов, которых лечили от инфекции вируса гепатита С (ВГС) комбинацией омбітасвір/паритапревір/ритонавир с дасабувіром или без него, превышение верхней границы нормы уровня АЛТ более чем в 5 раз значительно чаще наблюдалось у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, также и среди пациентов, получавших глекапревир / пибрентасвир, повышение уровня АЛТ наблюдалось у женщин, которые применяли этинилэстрадиолосодержащие лекарственные средства, такие как КГК. У женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие другие эстрогены, чем этинилэстрадиол, такие как эстрадиол, степень повышения уровня АЛТ был подобен таковому у женщин, которые не получали никаких эстрогенов; однако, учитывая ограниченное количество женщин, принимавших другие эстрогены, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении этого препарата с комбинированной терапией омбітасвіром/паритапревіром/ритонавиром с дасабувіром или без него, а также с терапией глекапревіром/пібрентасвіром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Фемостон® не показан для применения в период беременности. Если беременность наступила во время лечения препаратом Фемостон®, прием препарата следует немедленно прекратить.

Достаточных данных по применению эстрадиола/дидрогестерона женщинам в период беременности нет.

В научной литературе сообщалось, что применение некоторых прогестагенов было связано с повышенным риском развития гипоспадии. Однако из-за смешанных факторов во время беременности, нельзя окончательно определиться относительно содействия прогестагенов развитию гипоспадии.

На сегодня результаты большинства эпидемиологических исследований относительно случайного воздействия на плод комбинации эстрогенов и прогестагенов указывают на отсутствие тератогенного или токсического риска для плода.

Кормление грудью

Фемостон® не показан для применения в период кормления грудью.

Влияние на способность забеременеть.

Фемостон® не показан для применения женщинам детородного возраста.

Фемостон® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Фемостон®применяют перорально ежедневно в соответствии с непрерывным последовательным режимом так, как описано ниже.

Лечение начинается с приема одной таблетки, содержащей 1 мг или 2 мг эстрадиола, 1 раз в сутки, ежедневно в течение первых 14-ти дней 28-дневного цикла.

После этого в течение следующих 14 дней принимают по 1 таблетке, содержащей 1 мг или 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона, 1 раз в сутки, как указано на 28-дневной календарной упаковке.

После окончания 28-дневного цикла, на 29 день, следует сразу же начинать новый 28-дневный цикл.

Циклы лечения следуют друг за другом и являются непрерывными.

Для лечения дефицита эстрогенов у женщин в постменопаузный период в качестве начальной и поддерживающей дозы следует принимать самую низкую эффективную дозу, а продолжительность периода лечения должна быть как можно более короткой (также см. раздел «Особенности применения»).

В целом последовательное комбинированное лечение следует начинать с препарата Фемостон®, эстрадиола 1 мг + эстрадиола/дидрогестерона 1 мг/10 мг,.

Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от клинического ответа.

У женщин, не применяющих заместительную гормональную терапию, или у женщин, переходящих с непрерывной комбинированной заместительной гормональной терапии, лечение можно начать в любой удобный день. У женщин, которые переходят с циклической или непрерывной последовательной заместительной гормональной терапии, лечение следует начинать сразу со следующего дня после завершения предыдущего цикла.

Если прием таблетки пропущен, рекомендуется продолжать с приема следующей таблетки, не принимая пропущенную таблетку. В случае пропуска приема таблетки может повышаться вероятность прорывного кровотечения или кровянистых выделений.

Фемостон® можно принимать независимо от приема пищи.

Дети

Отсутствует целесообразность применения лекарственного средства Фемостон® для этой категории пациентов.

Как эстрадиол, так и дидрогестерон являются веществами с низкой токсичностью. При передозировке могут возникать такие симптомы, как тошнота, рвота, чувствительность молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость/утомляемость и кровотечение отмены. Маловероятно, что при передозировке потребуется какое-либо специфическое или симптоматическое лечение.

Описанная выше информация также касается передозировки у детей.

Наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, которым применяли терапию эстрадиолом/дидрогестероном во время проведения клинических исследований, были головная боль, боль в животе, боль/чувствительность молочных желез и боль в пояснице.

Во время клинических исследований (n = 5108) наблюдались побочные реакции, представленные в таблице 3, с указанной ниже частотой: 

Таблица 3

*Побичные реакции, о которых сообщалось из спонтанных сообщений, которые не наблюдались во время клинических исследований добавлено в частоту «редко».

** Подробнее см. ниже.

Риск рака молочной железы

Сообщается о повышенном до 2 раз риске диагностирования рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию в течение более 5 лет.

Повышенный риск у женщин, принимающих монотерапию эстрогеном, ниже, чем у тех женщин, которые принимают комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию.

Уровень риска зависит от длительности применения (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже представлена оценка абсолютного риска по результатам крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования Women's Health Initiative (WHI) и крупнейшего метаанализа проспективных эпидемиологических исследований.

Таблица 4

Крупнейший метаанализ проспективных эпидемиологических исследований

Рассчитанный дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м2)

Таблица 5

Рассчитанный дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет применения у женщин с индексом массы тела 27 (кг/м2)

Таблица 6

Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет применения после 5 лет применения

Риск рака эндометрия

Женщины в периоде постменопаузы с сохраненной маткой

Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на каждую 1000 женщин с сохраненной маткой, не принимающих ЗГТ.

Женщинам с сохраненной маткой не рекомендуется ЗГТ с применением только эстрогена, поскольку это повышает риск рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогеном и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагена к монотерапии эстрогеном в течение по крайней мере 12 дней в цикл может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования «Million Women Study» применение в течение пяти лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск рака эндометрия (отношение риска 1,0 (0,8-1,2)).

Рак яичников

Применение ЗГТ только эстрогеном или комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциировалось с несколько повышенным риском рака яичников (см. раздел «Особенности применения»).

В данных метаанализа, полученных из 52 эпидемиологических исследований, сообщалось о повышенном риске развития рака яичников у женщин, которые применяли ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ (отношение риска 1,43, 95%; доверительный интервал (ДИ) 1,31-1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые применяли ЗГТ в течение 5 лет, это вызывало 1 дополнительный случай на 2000 женщин. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не применяли ЗГТ, рак яичников диагностируется примерно у 2 на 2000 женщин в течение 5 лет.

Риск венозной тромбоэмболии

ЗГТ связана с 1,3-3-кратным повышением относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Возникновение такого явления является более вероятным в первый год применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»). Ниже представлены результаты исследований WHI.

Таблица 7

Исследование WHI: дополнительный риск ВТЭ в течение 5 лет применения

3 Исследования с участием женщин с отсутствующей маткой.

Риск ишемической болезни сердца

Риск ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, принимающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ в возрасте более 60 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Риск ишемического инсульта

Применение монотерапии эстрогеном и комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта до 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта не возрастает на фоне применения ЗГТ.

Относительный риск не зависит от возраста или длительности применения, но поскольку базовый риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет расти с возрастом (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 8

Объединенные данные исследований WHI: дополнительный риск ишемического инсульта4 в течение 5-летнего применения

4 Разницы между ишемическим и геморрагическим инсультом не было.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с эстроген/прогестагеновой терапией (включая эстрадиол/дидрогестерон):

- новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии: эстрогензависимые новообразования, как доброкачественные, так и злокачественные, например рак эндометрия и рак яичников; увеличение размера прогестагензависимых новообразований (например менингиомы);

- расстройства со стороны иммунной системы: системная красная волчанка (СКВ);

- расстройства обмена веществ и питания: гипертриглицеридемия;

- расстройства со стороны центральной нервной системы: возможна деменция, хорея, обострение эпилепсии;

- расстройства со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия;

- расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (у женщин с уже существующей гипертриглицеридемией);

- со стороны кожи и подкожной клетчатки: мультиформная эритема;

- нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи;

- расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез: фиброзно-кистозные изменения в

молочных железах, эрозия шейки матки;

- врожденные и наследственные генетические расстройства: ухудшение течения порфирии;

- отклонения от нормы, выявленные в результате обследования: повышенный общий уровень гормонов щитовидной железы.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Комби-упаковка: по 28 таблеток в блистере (14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, белого цвета по 1 мг + 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, серого цвета по 1 мг/ 10 мг в блистере). По 1, 2 или 3 блистера в коробке.

Комби-упаковка: по 28 таблеток в блистере (14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, кирпично-красного цвета по 2 мг + 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, желтого цвета по 2 мг/ 10 мг в блистере). По 1, 2 или 3 блистера в коробке.

По рецепту.

Абботт Биолоджикалз Б.В./ Abbott Biologicals B.V.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Веервег 12, 8121 АА Ольст, Нидерланды/ Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.