Инструкция Эликвис таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг блистер №60

действующее вещество: apixaban;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 5 мг апиксабана;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, Opadry® II Pink (гипромеллоза 15 сР; лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); триацетин; железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "894" с одной стороны и "5" - с другой.

Антитромботические лекарственные средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Код АТХ B01 AF02.

Фармакодинамика

Механизм действия.

Апиксабан является мощным обратимым прямым и высокоселективным ингибитором активного участка фактора Ха, предназначенным для перорального приема. Для антитромботического действия он не требует антитромбина III. Апиксабан подавляет свободный и связанный с тромбом фактор Ха, а также подавляет активность протромбиназы. Апиксабан не влияет непосредственно на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно подавляет процесс агрегации тромбоцитов, индуцированный тромбином. За счет угнетения фактора Ха апиксабан препятствует образованию тромбина и формированию тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных показали эффективность антитромботического действия препарата для профилактики артериального и венозного тромбоза при приеме в дозах, которые не нарушали процессов гемостаза.

Фармакодинамические эффекты.

Фармакодинамика апиксабана отражает его механизм действия (угнетение фактора Xa). В результате угнетения фактора Ха апиксабан увеличивает значение таких показателей, как протромбиновое время (ПЧ), международное нормализованное соотношение (МНС) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свертываемости крови при применении в терапевтических дозах, являются незначительными и чрезвычайно вариативными, и их не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических свойств апиксабана. Во время проведения анализа образования тромбина апиксабан снижал эндогенный потенциал тромбина - количественный показатель образования тромбина в плазме крови человека.

Апиксабан также проявляет активность по угнетению фактора Ха, что подтверждается снижением ферментативной активности фактора Ха по результатам оценки с применением различных коммерческих наборов для выявления угнетения активности фактора Ха, хотя конкретные результаты для различных наборов отличались. Результаты клинических исследований имеются только для хромогенного анализа Rotachrom® heparin (результаты приведены ниже). Активность по угнетению фактора Ха связана с концентрацией апиксабана в плазме. Эта взаимосвязь имеет приближенный к линейному характер, и максимальная активность по угнетению фактора Ха наблюдается при достижении пиковых концентраций апиксабана в плазме. Взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью по угнетению фактора Ха имеет приблизительно линейный характер в широком диапазоне доз апиксабана.

Таблица 1 (см. ниже) демонстрирует прогнозируемую равновесную концентрацию и анти-Ха активность для каждого показания. У пациентов с фибрилляцией предсердий, которым применяли апиксабан для профилактики инсультов и системной эмболии, полученные результаты свидетельствуют о менее чем 1,7-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями. У пациентов, которым применяли апиксабан для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) или профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, наблюдалось менее чем 2,2-кратное колебание между пиковым и минимальным уровнями.

Таблица 1

Прогнозируемая равновесная концентрация апиксабана и активность по угнетению фактора Ха

* Дозировка для популяции корректировалась с учетом 2 из 3 критериев уменьшения дозы в исследовании ARISTOTLE 2 р. д. - 2 раза в день.

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например в случае передозировки и неотложного оперативного вмешательства), можно использовать метод количественного определения активности угнетения фактора Ха Rotachrom®.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

В клинической программе (исследование ARISTOTLE: апиксабан по сравнению с варфарином и AVERROES: апиксабан по сравнению с ацетилсалициловой кислотой) было рандомизировано 23 799 пациентов, из которых 11 927 - в группы лечения апиксабаном. Программа была разработана таким образом, чтобы показать эффективность и безопасность применения апиксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и наличием одного или нескольких дополнительных факторов риска, а именно:

наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки; возраст ≥ 75 лет; артериальная гипертензия; сахарный диабет; симптоматическая сердечная недостаточность (класс ≥ II по классификации NYHA).

Исследование ARISTOTLE.

В исследовании ARISTOTLE в целом было рандомизировано 18 201 пациента; участников распределяли между группами вдвойне слепого лечения апиксабаном по 5 мг 2 раза в день (или для некоторых пациентов (4,7%) 2,5 мг 2 раза в день, см. раздел "Способ применения и дозы"), или варфарином (целевой уровень МЧС в пределах 2,0 - 3,0). Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 20 месяцев. Средний возраст участников составил 69,1 года, средний индекс CHADS2 - 2,1. В анамнезе 18,9% пациентов был инсульт или транзиторная ишемическая атака.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точке профилактики инсульта (геморрагического или ишемического) и системной эмболии (см. таблицу 2) по сравнению с применением варфарина.

Таблица 2

Эффективность у пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании ARISTOTLE

У пациентов, которые были распределены в группу лечения варфарином, медиана времени в процентах в пределах терапевтического интервала (МЧС 2,0 - 3,0) составляла 66%.

Апиксабан продемонстрировал снижение частоты возникновения инсульта и системной эмболии (по сравнению с лечением варфарином) при различных значениях среднего времени терапевтического окна. Для самого высокого квартиля относительно среднего значения соотношение рисков для апиксабана и варфарина достигало 0,73 (95% ДИ 0,38, 1,40).

Основные вторичные конечные точки сильного кровотечения и общей смертности изучали с помощью предварительно выбранной стратегии иерархической проверки гипотез для контроля суммарной погрешности I типа в исследовании. Для основных вторичных конечных точек сильного кровотечения и общей смертности также было получено статистически достоверное преимущество (см. таблицу 3). При более тщательном контроле МЧС преимущества апиксабана над варфарином относительно общей смертности уменьшались.

Таблица 3

Вторичные конечные точки у пациентов с фибрилляцией предсердий в исследовании ARISTOTLE

*Сильное кровотечение, определенное согласно критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH).

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании ARISTOTLE составляла 1,8% при применении апиксабана и 2,6% при применении варфарина.

Результаты эффективности в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с первичными результатами эффективности для общей популяции исследования.

Частота возникновения значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (включая кровотечения из верхних, нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровотечения из прямой кишки) составляла 0,76% в год при применении апиксабана и 0,86% в год при применении варфарина.

Показатели частоты сильных кровотечений в предварительно выбранных подгруппах (включая подгруппы по таким показателям, как индекс CHADS2, возраст, масса тела, пол, состояние функции почек, наличие в анамнезе инсульта, транзиторной ишемической атаки и диабета) согласовывались с результатами общей популяции.

Исследование AVERROES.

Всего в исследовании AVERROES было рандомизировано 5598 пациентов, которым было невозможно применять лечение антагонистами витамина К. Участники исследования были распределены в группу лечения апиксабаном по 5 мг дважды в день (или для некоторых пациентов (6,4%) по 2,5 мг дважды в день (см. раздел "Способ применения и дозы") или ацетилсалициловой кислотой. Ацетилсалициловую кислоту применяли 1 раз в день в дозе 81 мг (64%), 162 мг (26,9%), 243 мг (2,1%) или 324 мг (6,6%). Величину дозы определял исследователь. Пациенты получали исследуемый препарат в среднем в течение 14 месяцев. Средний возраст участников составил 69,9 лет, средний индекс CHADS2 - 2,0. 13,6% пациентов в прошлом перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку.

Обычно к причинам невозможности лечения антагонистами витамина К относили: невозможность/низкую вероятность достижения необходимых уровней международного нормализованного соотношения в необходимый срок (42,6%), отказ пациента от лечения антагонистами витамина К (37,4%), индекс CHADS2 =  1 и рекомендацию врача не проводить лечение антагонистами витамина К (21,3%), невозможность обеспечить соблюдение пациентом инструкций по применению антагониста витамина К (15%) и сложность/прогнозируемую сложность выхода на связь с пациентом в случаях необходимости немедленного изменения дозировки (11,7%).

Исследование AVERROES было завершено досрочно по рекомендациям независимого Комитета по мониторингу данных в связи с получением убедительных доказательств снижения частоты инсульта и системной эмболии в сочетании с благоприятным профилем безопасности препарата.

Суммарная частота прекращения лечения из-за нежелательных реакций в исследовании AVERROES составляла 1,5% при применении апиксабана и 1,3% при применении ацетилсалициловой кислоты.

В этом исследовании лечение апиксабаном обеспечивало статистически достоверное преимущество по первичной конечной точкой профилактики инсульта (геморрагического, ишемического или неуточненного) или системной эмболии (см. таблицу 4) по сравнению с применением ацетилсалициловой кислоты.

Таблица 4

Ключевые результаты эффективности для пациентов с фибрилляцией предсердий, участвовавших в исследовании AVERROES

* Оценка с помощью стратегии последовательной проверки гипотез, разработанной таким образом, чтобы контролировать суммарную погрешность І типа в исследовании.

† Вторичная конечная точка.

Статистически достоверная разница в частоте сильных кровотечений при применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты отсутствовала.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с острым коронарным синдромом (ОКС) и/или подлежащие чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ)

В исследование AUGUSTUS - открытое рандомизированное контролируемое исследование, имевшее факториальный дизайн 2 на 2 - было привлечено 4614 пациентов с ОКС (43%) и/или перенесших ЧКВ (56%) с НФП. Все пациенты получали основное лечение ингибитором P2Y12 (клопидогрель: 90,3%), назначенное в соответствии с местными стандартами лечения.

Пациенты до 14 суток после ОКС и/или ЧКВ были рандомизированы для получения апиксабана в дозе 5 мг дважды в сутки (2,5 мг дважды в сутки, если пациент соответствовал двум или более критериям снижения дозы; 10% получали более низкую дозу) или антагониста витамина К (АВК) и ацетилсалициловой кислоты (АСК) (81 мг раз в сутки) или плацебо. Средний возраст пациентов составлял 69,9 года, 94% рандомизированных пациентов имели балл > 2 по шкале CHA2DS2-VASc и 47% пациентов имели балл > 3 по шкале HAS-BLED. Для пациентов, рандомизированных для получения АВК, пропорция времени в терапевтическом диапазоне (ЧТД) (МНО 2-3) составляла 56%, причем 32% имели время меньше ЧТД и 12% имели время больше ЧТД.

Первичной целью исследования AUGUSTUS было оценить безопасность, а первичной конечной точкой было большое или небольшое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH. В группе сравнения апиксабана и АВК первичная конечная точка - большое или небольшое клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев - отмечалась у 241 (10,5%) и 332 (14,7%) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК (ОР = 0,69, 95% ДИ: 0,58, 0,82, 2-стороннее р<0,0001 для не меньшей эффективности и р< 0,0001 для более высокой эффективности). Для АВК дополнительный анализ с использованием подгрупп ЧТД показал, что самая высокая частота кровотечений была ассоциирована с самым низким квартилем ЧТД. Частота кровотечений была одинаковой при сравнении применения апиксабана с применением АВК в подгруппе при самом высоком квартиле ЧТД. При сравнении АСК с плацебо первичная конечная точка - массивное или немассивное клинически значимое кровотечение по критериям ISTH через 6 месяцев - отмечалась у 367 (16,1%) и 204 (9,0%) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо (ОР = 1,88, 95% ДИ: 1,58, 2,23, двустороннее р<0,0001).

В частности, у пациентов, получавших лечение апиксабаном, большое или небольшое клинически значимое кровотечение наступало у 157 (13,7%) и 84 (7,4%) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. У пациентов, получавших лечение АВК, большое или небольшое клинически значимое кровотечение наступало у 208 (18,5%) и 122 (10,8%) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Другие эффекты лечения оценивались как вторичная цель исследования с комбинированными конечными точками.

При сравнении апиксабана с АВК комбинированная комбинированная конечная точка - смерть или повторная госпитализация - отмечалась у 541 (23,5%) и 632 (27,4%) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК. Комбинированная конечная точка - смерть или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) - отмечалась у 170 (7,4%) и 182 (7,9%) пациентов соответственно в группах апиксабана и АВК.

При сравнении АСК с плацебо комбинированная конечная точка смерть или повторная госпитализация отмечалась у 604 (26,2%) и 569 (24,7%) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо. Комбинированная конечная точка - смерть или ишемическое осложнение (инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз стента или неотложная реваскуляризация) - отмечалась у 163 (7,1%) и 189 (8,2%) пациентов соответственно в группах АСК и плацебо.

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

EMANATE - открытое многоцентровое исследование, в котором принимали участие 1500 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), которые не принимали антикоагулянты или получали лечение менее 48 часов и которым было запланировано проведение кардиоверсии.

Рандомизация пациентов была проведена в соотношении 1:1 на группы, принимавшие апиксабан или гепарин и / или антагонисты витамина К для профилактики сердечно-сосудистых событий. Электрическую и / или фармакологическую кардиоверсию проводили после по крайней мере 5 доз апиксабана по 5 мг 2 раза в день (или по 2,5 мг дважды в день у отдельных пациентов*) или по крайней мере через 2 часа после 10 мг нагрузочной дозы (или 5 мг нагрузочной дозы у отдельных пациентов)*, если было необходимо провести кардиоверсию раньше (* см. раздел "Способ применения и дозы").

В группе лечения апиксабаном 342 пациента получали нагрузочную дозу (331 пациент получал дозу 10 мг, а 11 получали дозу 5 мг).

В группе лечения апиксабаном (n = 753) не было инсультов (0%), в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К (n = 747, RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64) наблюдалось 6 (0,80%) инсультов.

Смерть по всем причинам наблюдалась у 2 пациентов (0,27%) в группе лечения апиксабаном и у 1 пациента (0,13%) в группе лечения гепарином и/или антагонистами витамина К. О случаях системной эмболии не сообщалось.

Случаи сильных и клинически важных несильных кровотечений наблюдали у 3 (0,41%) и 11 (1,50%) пациентов соответственно в группе лечения апиксабаном по сравнению с 6 (0,83%) и 13 (1,80%) пациентами в группе лечения гепарином и / или антагонистами витамина К.

Проведенное поисковое исследование показало сравнимую эффективность и безопасность между группами лечения апиксабаном и гепарином и / или антагонистами витамина К во время кардиоверсии.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭл).

Клиническая программа (AMPLIFY: апиксабан по сравнению с эноксапарином/варфарином, AMPLIFY-EXT: апиксабан по сравнению с плацебо) была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности апиксабана для лечения ТГВ и/или ТЭЛА (AMPLIFY) и расширенных возможностей препарата в профилактике рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА после 6 - 12 месяцев лечения ТГВ и/или ТЭЛА с помощью антикоагулянтов (AMPLIFY-EXT). Оба исследования были рандомизированными вдвойне слепыми международными испытаниями в параллельных группах, которые проводились с участием пациентов с симптоматическим проксимальным ТГВ или симптоматической ТЭЛА. Все основные конечные точки безопасности и эффективности оценивались независимым комитетом на основе замаскированных данных.

Исследование AMPLIFY.

В исследовании AMPLIFY 5 395 пациентов были рандомизированы в группу лечения апиксабаном перорально по 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим применением апиксабана перорально по 5 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев, группу лечения эноксапарином по 1  мг/кг 2 раза в сутки подкожно в течение по крайней мере 5 дней (до достижения показателя МЧС (международное нормализованное соотношение) ³ 2) и группу лечения варфарином (целевой диапазон значений МЧС 2,0 - 3,0) перорально в течение 6 месяцев.

Средний возраст пациентов составлял 56,9 года, и у 89,8% рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные явления ВТЭ.

Для пациентов, вошедших в группу варфарина, средний процент времени пребывания в терапевтическом диапазоне показателя МЧС (2,0 - 3,0) составил 60,9. Апиксабан продемонстрировал снижение частоты рецидивирующей симптоматической ВТЭ или летальных исходов, связанных с ВТЭ, при различных значениях среднего времени терапевтического окна МЧС. Для наивысшего квартиля относительно среднего значения, соотношение рисков для апиксабана и эноксапарина/варфарина составляло 0,79 (95% ДИ 0,39; 1,61).

В этом исследовании было показано, что апиксабан не уступает эноксапарину/варфарину по такой комбинированной первичной точке, как классифицированная рецидивирующая симптоматическая ВТЭ (ТГВ или PE без летальных исходов) или летальный исход, связанный с ВТЭ.

Эффективность апиксабана во время начального курса лечения ВТЭ была сопоставимой для пациентов, получавших препарат с целью лечения ТЭЛА [относительный риск 0,9; 95% ДИ (0,5; 1,6)] и ТГВ [относительный риск 0,8; 95% ДИ (0,5; 1,3)]. Эффективность для различных подгрупп, в том числе классифицированных по возрасту, полу, индексу массы тела (ИМТ), функции почек, величине показателя PE, местоположению тромба ТГВ, а также предыдущему применению парентерального гепарина, в целом была сходной.

Основной первичной конечной точкой для анализа безопасности было кровотечение. В этом исследовании апиксабан выявил статистически весомые преимущества по сравнению с эноксапарином/ варфарином по первичной конечной точке безопасности [относительный риск 0,31, 95% доверительный интервал (0,17; 0,55), величина P 0,0001] (см. таблицу 5).

Таблица 5

Результаты анализа кровотечений в исследовании AMPLIFY

Установлено значительное кровотечение и кровотечение КВНК (клинически значимое небольшое кровотечение) в любой анатомической области, как правило, были ниже в группе апиксабана по сравнению с группой эноксапарина/варфарина. Классифицированное по системе ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение имело место у 6 пациентов (0,2%), которым применяли апиксабан, и у 17 пациентов (0,6%), принимавших эноксапарин/варфарин.

Исследование AMPLIFY-EXT.

В исследовании AMPLIFY-EXT 2482 пациента были рандомизированы в группу лечения апиксабаном по 2,5 мг дважды в сутки перорально, в группу лечения апиксабаном по 5 мг дважды в сутки перорально или в группу лечения плацебо в течение 12 месяцев после завершения начального курса лечения антикоагулянтами в течение 6-12 месяцев. Среди них 836 пациентов (33,7%) принимали участие в исследовании AMPLIFY перед привлечением к участию в исследовании AMPLIFY-EXT.

Средний возраст пациентов составлял 56,7 года, и у 91,7% рандомизированных пациентов наблюдались непровоцированные явления ВТЭ.

В этом исследовании обе дозы апиксабана обнаружили статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо по такой первичной конечной точкой, как симптоматическая рецидивирующая ВТЭ (ТГВ или ТЭЛА без летальных исходов) или летальные исходы по любой причине (см. таблицу 6).

Таблица 6

Результаты оценки эффективности в исследовании AMPLIFY-EXT

¥ значение р<0,0001.

* Для пациентов, у которых наблюдалось более одного явления - составляющей комплексной конечной точки, в отчете указывалось только первое явление (например, если у участника исследования наблюдалось сначала явление ТГВ, а затем ТЭЛА, в отчет вносилось только явление ТГВ).

† У отдельных лиц могло возникнуть более одного явления, и они могли быть указаны в обеих классификациях.

Эффективность апиксабана в профилактике рецидива ВТЭ оставалась стабильной в различных подгруппах, в том числе классифицированных по таким признакам, как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек.

Первичной конечной точкой безопасности было значительное кровотечение в течение периода лечения. В этом исследовании частота значительных кровотечений для обеих доз апиксабана не имела статистических отличий от плацебо. Не было отмечено статистически значимой разницы по частоте значительных, незначительных кровотечений, кровотечений КВНК и всех кровотечений между группами применения апиксабана в дозе 2,5 мг дважды в сутки и плацебо.

Классифицированное по системе ISTH значительное желудочно-кишечное кровотечение наблюдалось у 1 (0,1%) пациента, принимавшего апиксабан в дозе 5 мг дважды в сутки, не наблюдалось ни у одного из пациентов, принимавших апиксабан в дозе 2,5 мг дважды в сутки, и было отмечено у 1 (0,1%) пациента, принимавшего плацебо.

Дети.

Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов отсрочило обязательное предоставление результатов исследований применения препарата Эликвис с участием пациентов, принадлежащих к одной или более подгрупп пациентов детского возраста, с венозной или артериальной тромбоэмболией (информацию о применении детям см. в разделе "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика

Всасывание.

Абсолютная биодоступность апиксабана при применении доз до 10 мг включительно составляет приблизительно 50%. Апиксабан быстро всасывается, максимальная концентрация (Cmax) препарата достигается через 3 - 4 часа после приема таблетки. Прием с пищей не влияет на AUC или Cmax апиксабана при применении дозы 10 мг. Апиксабан можно принимать с пищей или без пищи.

При пероральном приеме в дозах, не превышающих 10 мг, фармакокинетика апиксабана демонстрирует линейный характер с дозопропорциональным ростом экспозиции. В дозах ³ 25 мг для апиксабана характерно поглощение, ограниченное растворимостью, и сниженная биодоступность. Показателям экспозиции апиксабана присуща низкая или умеренная вариабельность, что отражается внутренней вариабельностью у одного участника в пределах ~ 20% коэффициента вариативности (КВ) и вариабельностью между многими участниками в пределах ~ 30% КВ.

После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, экспозиция была сопоставима с экспозицией после перорального применения 2 цельных таблеток по 5 мг. После перорального применения 10 мг апиксабана в виде 2 измельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре показатели Cmax и AUC были ниже на 20 % и 16 % соответственно по сравнению с применением 2 цельных таблеток по 5 мг.

Снижение экспозиции не считается клинически значимым.

После применения измельченной таблетки апиксабана по 5 мг, суспендированной в 60 мл 5 % водного раствора декстрозы и введенной через назогастральный зонд, экспозиция была подобна экспозиции, наблюдавшейся в других клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, которым перорально применяли одну таблетку апиксабана по 5 мг.

Учитывая прогнозируемый фармакокинетический профиль апиксабана, имеющий пропорциональную зависимость от дозы, результаты проведенных исследований биодоступности применимы к более низким дозам апиксабана.

Распределение.

Связывание с белками плазмы у людей составляет примерно 87%. Объем распределения (Vs) составляет примерно 21 литр.

Биотрансформация и выведение.

Апиксабан выводится из организма несколькими путями. Примерно 25% введенной в организм человека дозы апиксабана выводилось в виде метаболитов, причем большая часть метаболитов выводилась с калом. Почечный клиренс апиксабана обеспечивает примерно 27% от общего клиренса. В клинических и доклинических исследованиях наблюдали дополнительную роль билиарного и прямого кишечного путей выведения препарата.

Общий клиренс апиксабана составляет примерно 3,3 л/ч, а период полувыведения примерно равен 12 часам.

Основными механизмами биотрансформации являются О-деметилирование и гидроксилирование 3-оксопиперидинилового ядра. Метаболизм апиксабана происходит преимущественно за счет CYP3A4/5. Незначительную роль в метаболизации препарата играют CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. В плазме крови человека неизмененный апиксабан является основным циркулирующим соединением, связанным с этим лекарственным препаратом. Циркулирующих активных метаболитов препарата в плазме крови нет. Апиксабан является субстратом транспортных белков, P-gp и белка резистентности рака молочной железы.

Нарушение функции почек.

Нарушение функции почек не влияло на пиковую концентрацию апиксабана. По результатам оценки клиренса креатинина было выявлено, что рост экспозиции апиксабана коррелирует со снижением функций почек. У лиц с легкой (клиренс креатинина 51 - 80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30 - 50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина 15 - 29 мл/мин) почечной недостаточностью концентрация апиксабана в плазме по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина возрастала на 16%, 29% и 44% соответственно. Нарушение функции почек не имело выраженного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и выраженностью угнетения фактора Ха.

При применении разовой дозы апиксабана (5 мг) сразу после гемодиализа у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности концентрация апиксабана возрастала на 36% по сравнению с лицами с нормальным клиренсом креатинина.

Нарушение функции печени.

В исследовании, где 8 участников с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда - Пью с индексом 5 (n = 6) и 6 (n = 2)) и 8 участников с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда - Пью с индексом 7 (n  = 6) и 8 ( n= 2)) сравнивали с 16 здоровыми добровольцами из контрольной группы, фармакокинетика и фармакодинамика разовой дозы апиксабана (5 мг) не изменялась при наличии нарушения функции печени. Изменения активности угнетения фактора Ха и изменения международного нормализованного соотношения были сопоставимыми у здоровых добровольцев и пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) наблюдали более высокую концентрацию препарата в плазме по сравнению с младшими пациентами; средние значения AUC у пациентов пожилого возраста были выше примерно на 32%.

Пол.

Уровень экспозиции апиксабана у женщин был примерно на 18% больше, чем у мужчин.

Этническое происхождение и расовая принадлежность.

Результаты исследований I фазы свидетельствуют об отсутствии заметной разницы между показателями фармакокинетики апиксабана у представителей европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного с участием пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с результатами исследований I фазы.

Масса тела.

Если сравнивать экспозицию апіксабану у лиц с разной массой тела, то при массе тела более 120 кг экспозиция снижалась примерно на 30% по сравнению с таковой при нормальной массе (65 - 85 кг), а для массы тела ниже 50 кг был характерен рост экспозиции примерно на 30%.

Фармакодинамическая / фармакокинетическая взаимосвязь.

Фармакокинетическое/фармакодинамическое (ФК/ФД) соотношение между концентрацией апиксабана в плазме и некоторыми ФД конечными точками (активность по угнетению фактора Ха, МЧС, ПЧ, аЧТВ) оценивали после введения различных доз апиксабана в широком диапазоне от 0,5 до 50 мг. Наилучшим образом взаимозависимость между концентрацией апиксабана в плазме крови и активностью угнетения фактора Ха описывает линейная модель. Соотношение фармакокинетических/фармакодинамических параметров, выявленные у пациентов, получавших апиксабан после плановой операции замены тазобедренного или коленного сустава, согласовывались с показателями у здоровых добровольцев.

Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст от 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, симптоматическая сердечная недостаточность (по меньшей мере класс II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация относительно пациентов, страдающих ТЭЛА и имеют нестабильную гемодинамику, приведена в разделе "Особенности применения").

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному компоненту. Клинически значимое активное кровотечение. Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения. Патология или состояние, сопровождающееся значительным риском сильного кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесенная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесенные операции на головном, спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии).

Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин и др), производных гепарина (фондапаринукс и др), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др), за исключением специфических случаев изменения антикоагулянтной терапии (см. раздел "Способ применения и дозы"): или введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или введение нефракционированного гепарина во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Ингибиторы CYP3A4 и Р-gp.

Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день), который является мощным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к 2-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана.

Эликвис не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир) (см. Раздел "Особенности применения").

Ожидается, что активные вещества, которые не рассматриваются как мощные ингибиторы CYP3A4 и/или P-gp (например амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, квинидин, верапамил), будут менее интенсивно повышать концентрацию апиксабана в плазме. Нет необходимости в коррекции дозы апиксабана при его одновременном применении с веществами, которые не являются сильными ингибиторами CYP3A4 и/или Р-gp. Например, дилтиазем (в дозировке 360 мг 1 раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором P-gp, но не влияет на CYP3A4. Этот препарат приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Кларитромицин (500 мг, дважды в день), ингибитор Р-gp и сильный ингибитор CYP3A4 приводил к 1,6-кратному и 1,3-кратному увеличению среднего уровня AUC и Cmax апиксабана соответственно.

Индукторы CYP3A4 и Р-gp.

Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и P-gp) приводило к снижению средних AUC и Cmax апиксабана примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и Р-gp (например фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или препаратов зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не требуется в случае его одновременного применения с подобными препаратами.

Однако для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, которые одновременно применяют лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью.

Апиксабан не рекомендован для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которым одновременно применяют системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. раздел "Особенности применения").

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина и (ІЗЗСН) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

В связи с ростом риска кровотечения применение пациентам любых других антикоагулянтов противопоказано, за исключением конкретных обстоятельств изменения антикоагулянтной терапии, когда нефракционированный гепарин вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера, или нефракционированный гепарин вводится во время катетерной абляции для лечения фибрилляции предсердий (см. раздел "Противопоказания").

После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался кумулятивный эффект относительно активности анти-Ха фактора.

При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (325 мг 1 раз в день) выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия отсутствовали.

Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг 1 раз в день) или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в день, или с прасугрелем (начальная доза - 60 мг, последующая дозировка - 10  мг 1 раз в сутки) в исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных препаратов без апиксабана. Повышение показателей свертываемости крови (ПЧ, МЧС и аЧТВ) согласовывалось с эффектами апиксабана в монотерапии.

Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-gp, приводил к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертываемости крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не изменяло эффект напроксена по агрегации тромбоцитов, обусловленной влиянием арахидоновой кислоты, и не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных препаратов и апиксабана. Эликвис следует с осторожностью применять в сочетании с СИОЗС/ІЗЗНС, НПВП, ацетилсалициловой кислотой и/или ингибиторами P2Y12, поскольку эти лекарственные препараты обычно увеличивают риск возникновения кровотечения (см. раздел "Особенности применения").

Имеется ограниченный опыт одновременного применения с другими ингибиторами агрегации тромбоцитов (такими как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, дипиридамол, декстран или сульфинпиразон) или тромболитическими средствами. Поскольку такие средства повышают риск кровотечений, одновременное их применение с препаратом Эликвис не рекомендуется (см. раздел "Особенности применения").

Другие сопутствующие препараты.

При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия не наблюдались. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не имело клинически важного влияния на фармакокинетику апиксабана. После дальнейшего приема двух лекарственных препаратов одновременно средние значения AUC и Cmax апиксабана были ниже на 15% и 18% соответственно по сравнению с применением в качестве монотерапии. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не влияло на значение AUC или Cmax апиксабана.

Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты.

Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие угнетающего влияния этого препарата на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50 > 45  мкмоль/л) и наличие слабого ингибиторного влияния на активность CYP2C19 (ИК50 > 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих пиковые концентрации препарата в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому считается, что апиксабан не будет изменять показатели метаболического клиренса сопутствующих препаратов, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не подавляет в значительной степени активность P-gp.

Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин. Одновременное применение апиксабана (20 мг 1 раз в сутки) и дигоксина, который является субстратом P-gp (0,25 мг 1 раз в сутки), не изменяло AUC или Cmax дигоксина. Таким образом, апиксабан не подавляет транспорт субстратов, обусловленный P-gp.

Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного НПВП напроксена (500 мг) не влияло на AUC или Cmax напроксена.

Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типичного бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь.

Применение активированного угля снижает уровни экспозиции апиксабана (см. раздел "Передозировка").

Риск кровотечения.

Как и в случае приема других антикоагулянтов, пациенты, принимающие Эликвис, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения. Препарат необходимо применять с осторожностью при состояниях, которые сопровождаются повышенным риском кровотечения. В случае возникновения тяжелого кровотечения применение препарата Эликвис следует прекратить (см. раздел "Побочные реакции" и "Передозировка").

Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например при передозировке и неотложном оперативном вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности угнетения фактора Ха Rotachrom® (см. раздел "Фармакодинамика").

Существует лекарственное средство для нейтрализации активности ингибитора фактора Ха.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами, влияющими на свертываемость крови.

В связи с ростом риска кровотечения параллельное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Применение Эликвиса одновременно с антитромбоцитарными препаратами повышает риск кровотечения (см. раздел "взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует проявлять осторожность, если пациенты параллельно получают лечение СИОЗС или ІЗЗСН, или НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту.

После оперативного вмешательства не рекомендуется одновременно с апиксабаном назначать другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, требующими проведения моно - или двойной антитромбоцитарной терапии, до начала комбинирования такой терапии с апиксабаном следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.

Во время клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение ацетилсалициловой кислоты повышало риск возникновения сильного кровотечения, связанного с лечением апиксабаном, - с 1,8% в год до 3,4% в год, а риск, связанный с варфарином, с 2,7% в год до 4,6% в год. В этом клиническом исследовании параллельное применение двойной антитромбоцитарной терапии было ограниченным (2,1%) (см. Раздел "Фармакодинамика").

В клиническое исследование были привлечены пациенты с фибрилляцией предсердий с ОКС и/или подлежащие ЧКВ с плановым периодом лечения ингибитором P2Y12, с или без АСК, и пероральным антикоагулянтом (апиксабан или антагонистом витамина К (АВК)) в течение 6 месяцев. Одновременный прием АСК у субъектов, получавших апиксабан, повышал риск массивного или немассивного клинически значимого кровотечения по критериям Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH) на 16,4-33,1% в год (см. раздел "Фармакодинамика").

В ходе клинического исследования с участием пациентов группы высокого риска, после перенесенного острого коронарного синдрома без фибрилляции предсердий, которые имели одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и некардиологического характера, и получали ацетилсалициловую кислоту или комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля, применение апиксабана сопровождалось значительным ростом риска сильных кровотечений по классификации ISTH - 5,13% в год по сравнению с группой плацебо, для которой этот риск составлял 2,04% в год.

Применение тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта.

Опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, чрезвычайно ограничен (см. раздел "взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты с искусственным клапаном сердца.

Безопасность и эффективность препарата Эликвис не исследовались у пациентов, имеющих искусственный клапан сердца с или без артериальной фибрилляции. Поэтому применение апиксабана не рекомендуется в этом случае.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Пероральные антикоагулянты прямого действия, включая апиксабан, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов, положительных по трем факторам (волчаночный антикоагулянт, антитела против кардиолипина и бета-2-гликопротеина I), лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с увеличением частоты повторных тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры.

Лечение препаратом Эликвис следует прекратить минимум за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств для которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключен и процедур, для которых риск развития кровотечения является неприемлемым.

Лечение препаратом Эликвис следует прекратить минимум за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур с незначительным риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, во время проведения которых любые возможные кровотечения ожидаются незначительными по объему, некритическими для этого участка или легко контролируемыми.

Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие меры предосторожности, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует взвесить риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства.

Следует возобновить лечение препаратом Эликвис как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и были приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. раздел "Способ применения и дозы").

Пациентам, которые проходят катетерную абляцию для лечения фибрилляции предсердий, нет необходимости прерывать лечение препаратом Эликвис (см. разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Временное прекращение лечения препаратом.

Прекращение лечения антикоагулянтами (в том числе апиксабаном) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерыва в лечении, а в случаях, когда лечение Эликвисом необходимо временно прекратить (по любым причинам), следует как можно скорее возобновить прием препарата.

Пациенты, страдающие ТЭЛА, и имеют нестабильную гемодинамику, или пациенты, нуждающиеся в тромболизе или легочной эмболэктомии.

Эликвис не рекомендуется применить как альтернативу нефракционированному гепарину пациентам, страдающим тромбоэмболией легочной артерии и имеющим нестабильную гемодинамику или могут проходить тромболиз или легочную эмболэктомию, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в указанных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с активным раком.

Эффективность и безопасность апиксабана в лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭЛ) для пациентов с активным раком не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15 - 29 мл/мин), что может повышать риск кровотечений. Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (ВТЭл), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭл) апиксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15 - 29 мл/мин) (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП), у которых имеются тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина 15 - 29  мл/мин) или уровень сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с такими факторами, как возраст более 80 лет или масса тела менее 60 кг, нужно применять более низкую дозу апиксабана - 2,5 мг дважды в сутки (см. раздел "Способ применения").

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечений (см. раздел "Фармакокинетика").

Также препарат Эликвис в сочетании с ацетилсалициловой кислотой для лечения пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью из-за повышения риска возникновения кровотечения.

Масса тела.

Пониженная масса тела (< 60 кг) может повысить риск возникновения кровотечений (см. раздел "Фармакокинетика").

Печеночная недостаточность

Эликвис противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения (см. раздел "Противопоказания").

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел "Фармакокинетика").

Эликвис следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по Чайлдом - Пью) (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза/ аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) превышают верхнюю границу нормы в более чем 2 раза) или общим билирубином, выше верхней границы нормы в 1,5 или более раз, не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому Эликвис следует с осторожностью применять для лечения этой популяции пациентов (см. Раздел "Фармакокинетика"). До начала лечения апиксабаном необходимо провести исследование функции печени.

Взаимодействия с ингибиторами как цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), так и Р-гликопротеина (P-gp).

Эликвис не рекомендуется назначать пациентам, получающим системное лечение мощными ингибиторами одновременно CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабана вдвое (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") или даже больше при наличии дополнительных факторов, способных повышать экспозицию апиксабана (таких как тяжелое нарушение функций почек).

Взаимодействия с препаратами, которые одновременно являются индукторами CYP3A4 и P-gp.

Одновременное применение препарата Эликвис и мощных препаратов-индукторов CYP3A4 и P-gp (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препаратов зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабана примерно на 50%. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабана и мощных индукторов одновременно CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабана в качестве монотерапии.

Для пациентов, которые одновременно получают лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, применяются нижеприведенные рекомендации (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"):

апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА; не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, поскольку его эффективность может быть нарушена.

Лабораторные показатели.

Результаты анализов свертываемости крови (например протромбиновое время (ПЧ), международное нормализованное соотношение (МЧС) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)) изменяются в соответствии с ожиданиями в связи с механизмом действия апиксабана. Изменения, выявленные в результатах этих анализов при применении терапевтических доз, являются незначительными и чрезвычайно вариативными (см. раздел "Фармакодинамика").

Информация о вспомогательных веществах.

Эликвис содержит лактозу. Этот лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной недостаточностью лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Эликвис не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Беременность. Данных о применении апиксабана беременным женщинам нет. Исследования на животных не выявили непосредственного или опосредованного вредного влияния на репродуктивную функцию. Апиксабан не рекомендуется назначать во время беременности.

Период кормления грудью. Пока неизвестно, выделяется ли апиксабан или его метаболиты с грудным молоком человека. Информация, полученная во время исследований на животных, свидетельствует о выделении апиксабана в молоко. Невозможно исключить риск для новорожденных и младенцев, которых кормят грудью.

Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/отказе от лечения апиксабаном.

Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым непосредственно вводили апиксабан, не выявили влияния этого препарата на фертильность.

Способ применения.

Препарат применяют перорально. Эликвис следует принимать, запивая водой, с пищей или без еды.

Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки препарата Эликвис можно измельчить и суспендировать в воде, 5%-м водном растворе декстрозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого сразу применить препарат перорально (см. раздел "Фармакокинетика"). Также таблетки препарата Эликвис можно измельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5%-м водном растворе декстрозы и сразу ввести через назогастральный зонд (см. раздел "Фармакокинетика").

Препарат Эликвис в форме таблеток после измельчения является стабильным в воде, 5%-м водном растворе декстрозы, яблочном соке или яблочном пюре до 4 часов.

Дозировка.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.

Рекомендуемая доза препарата Эликвис составляет 5 мг перорально дважды в день.

Снижение дозы.

Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и по меньшей мере двумя из таких характеристик как: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л), рекомендуемая доза препарата Эликвис составляет 2,5 мг перорально дважды в день (необходимо применять препарат в дозировке 2,5 мг).

Лечение следует проводить в течение длительного времени.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Рекомендуемая доза препарата Эликвис для лечения острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) составляет 10 мг перорально дважды в день в течение первых 7 дней. Затем препарат применяют в дозировке 5 мг перорально дважды в день. Согласно действующим медицинским рекомендациям, короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяца) должна учитывать факторы риска, которые проходят (например недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).

Рекомендуемая доза препарата Эликвис для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально дважды в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг дважды в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения препаратом Эликвис в дозе 5 мг дважды в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице 7 (также см. "Фармакодинамика").

Таблица 7

Продолжительность общего курса лечения определяют индивидуально после тщательной оценки преимуществ от лечения и риска кровотечения (см. раздел "Особенности применения").

Пропуск приема дозы.

Если прием препарата был пропущен, пациенту следует немедленно принять Эликвис и продолжать лечение в обычном режиме дважды в день.

Замена препаратов.

Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.

Перевод с лечения антагонистами витамина К на лечение препаратом Эликвис.

При переводе пациентов со схемы лечения антагонистом витамина К на лечение препаратом Эликвисом следует прекратить применение варфарина или другого антагониста витамина К и начать лечение препаратом Эликвис, когда международное нормализованное соотношение составит 2,0.

Перевод с лечения препаратом Эликвис на лечение антагонистами витамина К.

Переводя пациентов с лечения препаратом Эликвис на лечение антагонистом витамина К, следует продолжать прием Эликвиса минимум в течение 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приема апиксабана и антагониста витамина К перед приемом следующей дозы Эликвиса определяют международное нормализованное соотношение. Комбинированное лечение Эликвисом и антагонистом витамина К продолжают, пока международное нормализованное соотношение не достигнет уровней ≥ 2,0.

Нарушение функции почек.

Относительно пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек существуют следующие рекомендации:

для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЭл) коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика");

для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и уровнем сывороточного креатинина ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в комплексе с такими факторами, как возраст более 80 лет или масса тела менее 60 кг следует применять более низкую дозу апиксабана, как описано выше. В случае отсутствия других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела) коррекция дозы не нужна (см. раздел "Фармакокинетика").

Относительно пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15 - 29 мл/мин) существуют следующие рекомендации (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика"):

для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (ВТЭл) апиксабан следует применять с осторожностью; для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять более низкую дозу апиксабана - по 2,5 мг дважды в сутки.

Клинический опыт применения апиксабана пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендован для применения этой категории пациентов (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Нарушение функции печени.

Эликвис противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения (см. раздел "Противопоказания").

Препарат не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Эликвис следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по классификации Чайлда - Пью); такие пациенты не нуждаются в коррекции дозы препарата (см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ/АСТ превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВМП в 1,5 и более раз) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому Эликвис следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. Раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функции печени.

Масса тела.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии ТЭЛА, а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел "Фармакокинетика" и "Особенности применения").

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. "Снижение дозы" в разделе "Способ применения и дозы").

Пол.

Нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых: нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Неклапанная фибрилляция предсердий: коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. "Снижение дозы" в разделе "Способ применения и дозы").

Пациенты, которые проходят процедуру катетерной абляции.

Пациенты могут продолжать получать апиксабан во время катетерной абляции (см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Кардиоверсия (неклапанная фибрилляция предсердий).

Лечение апиксабаном можно начинать или продолжать у пациентов с НФП, которые могут нуждаться в кардиоверсии.

У пациентов, которые ранее не получали антикоагулянты, следует исключить наличие тромба левого предсердия с помощью методов визуализации (например, трансезофагеальная эхокардиография (TEE) или компьютерная томография (КТ)) перед кардиоверсией в соответствии с установленными медицинскими рекомендациями.

Пациентам, которые начинают лечение апиксабаном, следует назначать 5 мг препарата дважды в сутки в течение не менее 2,5 дня (5 разовых доз) перед кардиоверсией, чтобы обеспечить адекватную антикоагуляцию (см. раздел "Фармакодинамика"). Если пациент соответствует критериям уменьшения дозы (см. выше подразделы "Снижение дозы" и "Нарушение функции почек"), дозу нужно снизить до 2,5 мг апиксабана дважды в сутки в течение не менее 2,5 дня (5 разовых доз).

Если необходима кардиоверсия, перед приемом 5 доз апиксабана следует назначить нагрузочную дозу 10 мг, затем принимать 5 мг дважды в сутки. Режим дозирования нужно уменьшить до нагрузочной дозы 5 мг, а затем 2,5 мг дважды в сутки, если пациент соответствует критериям уменьшения дозы (см. выше подразделы "Снижение дозы" и "Нарушение функции почек"). Нагрузочную дозу следует принимать минимум за 2 часа до кардиоверсии (см. раздел "Фармакодинамика").

Для всех пациентов, которые проходят процедуру кардиоверсии, следует иметь подтверждение того, что пациент получал апиксабан согласно назначению. Решение о начале и продолжительности лечения необходимо принимать согласно установленным рекомендациям по применению антикоагулянтов пациентам, которые проходят процедуру кардиоверсии.

Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) или острым коронарным синдромом (ОКС) и/или чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ)

Существует ограниченный опыт применения апиксабана в рекомендуемой дозе пациентам с НФП, в комбинации с антитромбоцитарными средствами - пациентам с ОКС и/или тем, кто подлежит ЧКВ после достижения гемостаза (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Эликвис детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка апиксабана может привести к росту риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть инициирование соответствующего лечения, например проведение хирургического гемостаза, переливание свежей замороженной плазмы или применение нейтрализующего средства для ингибитора фактора Ха.

В ходе контролируемых клинических исследованиях пероральное применение апиксабана здоровым добровольцам в дозах до 50 мг в сутки ежедневно в течение 3-7 дней (25 мг дважды в день в течение 7 дней или 50 мг один раз в день в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически важных нежелательных явлений.

У здоровых лиц применение активированного угля через 2 и 6 часов после приема 20 мг апиксабана приводило к снижению средней AUC апиксабана на 50% и 27% соответственно и не влияло на Cmax препарата. Применение активированного угля через 2 или 6 часов после приема апиксабана приводило к снижению периода полувыведения апиксабана, который при монотерапии составлял 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часа, соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабана или случайного приема этого препарата.

Для нейтрализации в случае необходимости антикоагуляции из-за кровотечения, представляющего опасность для жизни, или неконтролируемое кровотечение существует нейтрализующий лекарственное средство ингибитора фактора Ха (см. Раздел "Особенности применения"). Можно также рассмотреть введение концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIа. Обратимость фармакодинамических эффектов препарата Эликвис, подтвержденная изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых добровольцев в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Однако клинический опыт применения концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших препарат Эликвис, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, пока отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.

В случае значительного кровотечения необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.

При однократном применении 5 мг апиксабана перорально, гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14% у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабана.

Безопасность апиксабана исследовали в ходе 4 клинических испытаний фазы III с участием более 15 000 пациентов: более 11 000 пациентов в исследованиях НФП и более 4 000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭ (ВТЭл); средняя общая продолжительность применения составляла 1,7 года и 221 день соответственно (см. раздел "Фармакодинамика").

Частыми нежелательными реакциями были кровотечение, контузия, носовое кровотечение и гематома (профиль нежелательных явлений и частота, классифицированные по показаниям, приведены в Таблице 11).

В исследованиях NVAF общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабана составляла 24,3% в исследовании сравнения апиксабана с варфарином и 9,6% в исследовании сравнения апиксабана с аспирином. В исследовании сравнения апиксабана с варфарином частота значительных желудочно-кишечных кровотечений по классификации ISTH (Международное общество по проблемам тромбоза и гемостаза) (в том числе из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, а также прямой кишки) у пациентов, которым применяли апиксабан, составляла 0,76%/год. Частота значительных внутриглазных кровотечений по классификации ISTH у пациентов, которым применяли апиксабан, составляла 0,18 % в год.

В исследованиях ВТЕЛ общая частота побочных реакций, связанных с кровотечениями, в группе апиксабана составляла 15,6% в исследовании сравнения апиксабана с эноксапарином/варфарином и 13,3% в исследовании сравнения апиксабана с плацебо (см. раздел "Фармакодинамика").

В таблице 8 приведены нежелательные реакции по классам систем органов и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющейся информации) для НФП и ВТЕл соответственно.

Таблица 8

* В исследовании CV185057 (долгосрочная профилактика ВТЭ) случаи генерализованного зуда не наблюдались.

† Термин "кровоизлияние в мозг" объединяет все внутричерепные или внутриспинальные кровоизлияния (например, геморрагический инсульт, путаменальные, церебеллярные, интравентикулярные или субдуральные кровоизлияния).

Применение препарата Эликвис может быть связано с увеличением риска скрытого или явного кровотечения из любых тканей или органов, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут варьироваться в зависимости от локализации, степени и продолжительности кровотечения (см. разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Просим медицинских работников отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях.

3 года.

Не требует специальных условий хранения.

По 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия / Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.