Инструкция Экзифин таблетки 250 мг №14

ЭКЗИФИН (EXIFINE)

Состав:

действующее вещество: тербинафин;

1 таблетка содержит тербинафина гидрохлорида эквивалентно тербинафину 250 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), тальк, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки, от белого до почти белого цвета, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые препараты для применения в дерматологии. Противогрибковые препараты для системного применения. Тербинафин.

Код АТХ D01B A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тербинафин является алиламином и имеет широкий спектр действия против грибковых инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами как Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (например, Microsporum canis), Epidermophyton floccosum и дрожжевые грибки рода Candida (например, Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибков. Активность в отношении дрожжевых грибков, в зависимости от их вида, может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически подавляет ранний этап биосинтеза стеринов в клетке гриба. Это приводит к дефициту эргостерина и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки грибка. Тербинафин действует путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране грибка. Это приводит к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки грибка. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450.

При применении внутрь препарат накапливается в коже, волосах и ногтях в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие.

Фармакокинетика.

После перорального приема тербинафин хорошо всасывается (70 %); абсолютная биодоступность тербинафина, входящего в состав Экзифина в таблетках, в результате пресистемного метаболизма составляет примерно 50 %. Разовая пероральная доза 250 мг тербинафина показала среднее значение пиковых концентраций в плазме крови - 1, 30 мкг/мл через 1,5 часа после приема препарата. В равновесном состоянии по сравнению с однократной дозой максимальная концентрация тербинафина была в среднем на 25% выше, а плазменная AUC увеличивалась в 2,3 раза. На основе увеличения плазменной AUC может быть рассчитан эффективный период полувыведения (~ 30 часов). Пища лишь незначительно влияет на биодоступность тербинафина (увеличение AUC не менее 20%), поэтому коррекция дозы препарата не требуется. Одновременное употребление пищи с высоким содержанием жиров замедляет всасывание тербинафина и увеличивает биодоступность примерно на 20 %.

Тербинафин в значительной степени связывается с белками плазмы крови (99 %). Объем распределения превышает 2000 л. Он быстро проникает сквозь поверхностный слой кожи и накапливается в липофильном роговом слое.

Тербинафин также проникает в секрет сальных желез, что вызывает образование высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже, которая богата сальными железами. Показано также, что тербинафин проникает в ногтевые пластинки в первые несколько недель от начала терапии. Нет достаточных данных о том, проникает ли тербинафин через плацентарный барьер. Менее 0,2% принятой дозы экскретируется в грудное молоко.

Тербинафин метаболизируется быстро и экстенсивно с участием по крайней мере семи изоферментов цитохрома Р450, при этом основную роль играют изоферменты CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19. Вследствие биотрансформации тербинафина образуются метаболиты, которые не обладают противогрибковой активностью и выводятся преимущественно с мочой. Конечный период полувыведения составляет 17 часов. Сообщений о развитии кумуляции нет. Не выявлено влияния возраста на равновесную концентрацию тербинафина в плазме крови, но у пациентов с нарушенной функцией почек или печени может быть замедлена скорость выведения препарата, что приводит к более высоким концентрациям тербинафина в крови.

Биодоступность тербинафина не зависит от приема пищи.

Исследования фармакокинетики разовых доз препарата с участием пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина 50 мл/мин) или с уже существующими заболеваниями печени показали, что клиренс препарата может быть уменьшен примерно на 50 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванные Trichophyton (например, T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum.

1. Стригущий лишай (трихофития гладкой кожи, трихофития промежности и дерматофития стоп) в случаях, когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии.

2. Онихомикоз.

Противопоказания.
Острые или хронические заболевания печени.

Гиперчувствительность к тербинафину или к любым вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на тербинафин.

Клиренс тербинафина в плазме крови может быть повышен препаратами, которые индуцируют метаболизм, и может быть снижен препаратами, ингибирующими цитохром Р450. В случае необходимости сопутствующего лечения такими препаратами дозировку тербинафина следует корректировать соответствующим образом.

Лекарственные средства, которые могут уменьшить влияние или плазменные концентрации тербинафина.

Рифампицин увеличивает клиренс тербинафина на 100 %. Показатели AUC и Смах снижались на 50 % и 45 % соответственно.

Лекарственные средства, которые могут увеличить влияние или плазменные концентрации тербинафина.

Циметидин снижает клиренс тербинафина на 30 %.

Флуконазол увеличивал показатели Смах и AUC тербинафина на 52 % и 69 % соответственно в связи с торможением ферментов СУР2С9 и СУР3А4. Такое же увеличение показателей может наблюдаться при одновременном применении с тербинафином препаратов, подавляющих СУР2С9 и СУР3А4, таких как азольные фунгициды (кетоконазол), макролидные антибиотики и амиодарон.

Влияние тербинафина на другие лекарственные средства.

Тербинафин имеет незначительный потенциал для угнетения или усиления клиренса препаратов, метаболизирующихся с участием системы цитохрома Р450 (например, терфенадина, триазолама, толбутамина или пероральных контрацептивов), за исключением препаратов, метаболизирующихся с участием CYP2D6.

Субстраты CYP2D6.

Исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин подавляет CYP2D6-опосредованный метаболизм. Такие результаты больше касаются субстанций, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон. Эти данные могут быть клинически важными для пациентов, получающих препараты таких классов: трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая класс 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа В.

Тербинафин уменьшает клиренс дезипрамина на 82%, а AUC увеличивает в 5 раз.

У быстрых метаболизаторов CYP2D6 тербинафин увеличивал коэффициент метаболического взаимодействия декстрометорфана/декстрорфана в моче в среднем в 16-97 раз. Это свидетельствует о том, что тербинафин замедляет метаболизм субстратов CYP2D6 у быстрых метаболизаторов CYP2D6 ("экстенсивных метаболизаторов"), то есть метаболизм у этих пациентов максимально соответствует метаболизму у медленных метаболизаторов (а именно "слабых метаболизаторов").

Другие метаболические пути.

Тербинафин увеличивает клиренс циклоспорина на 15 % (уменьшение AUC на 13 %).

Тербинафин не влияет на клиренс антипирина или дигоксина.

Никакого влияния тербинафина на фармакокинетику флуконазола не наблюдалось. К тому же, не наблюдалось ни одного клинически значимого взаимодействия между тербинафином и параллельно применяемыми лекарственными средствами с возможным потенциалом взаимодействия, такими как ко-тримоксазол (триметоприм и сульфаметоксазол), зидовудин или теофиллин.

Сообщали о некоторых случаях нарушения менструального цикла (межменструальное кровотечение и нерегулярный менструальный цикл) у пациенток, которые одновременно принимали тербинафин с пероральными контрацептивами, хотя частота этих нарушений остается в пределах частоты побочных реакций у пациентов, принимающих только пероральные контрацептивы.

Тербинафин может повысить влияние или плазменные концентрации таких лекарственных средств: кофеин - тербинафин уменьшает клиренс кофеина, вводимого внутривенно, на 21 %.

In vitro и in vivo было обнаружено, что тербинафин подавляет CYP2D6 - опосредованный метаболизм. Поэтому необходимо постоянное наблюдение за больными, которые одновременно с тербинафином применяют препараты, метаболизирующиеся с участием CYP2D6, такими как трициклические антидепрессанты (TCAs), бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs), антиаритмические препараты (включая класс 1А, 1В и 1С), и ингибиторы моноаминоксидазы (MAO-Is) типа В - в случае, когда одновременно примененный препарат имеет малый диапазон терапевтической концентрации.

Тербинафин уменьшает клиренс дезипрамина на 82%.

В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, у которых процессы метаболизма декстрометорфана (противокашлевого препарата и маркерного субстрата CYP2D6) проходили быстро, тербинафин увеличивал коэффициент метаболического взаимодействия декстрометорфана/декстрорфана в моче в среднем в 16-97 раз. Таким образом, применение тербинафина может приводить к изменению статуса быстрых метаболизаторов CYP2D6 на статус медленных метаболизаторов.

Тербинафин может уменьшить влияние или плазменные концентрации таких лекарственных средств.

Тербинафин увеличивал клиренс циклоспорина на 15%.

У пациентов, получающих тербинафин одновременно с варфарином, возможны изменения показателей Международного нормализованного отношения (INR) и/или протромбинового времени.

Особенности применения.

Функция печени.

Тербинафин противопоказан для применения пациентам с хроническим или острым заболеванием печени. Перед назначением препарата следует оценить все уже существующие заболевания печени. У пациентов с уже существующими заболеваниями печени клиренс тербинафина может снижаться примерно на 50%.

Гепатотоксичность может возникать у пациентов с предыдущим заболеванием печени и без него, поэтому рекомендуется периодически контролировать функцию печени (через 4-6 недель лечения). При повышении показателей функции печени необходимо немедленно прекратить применение препарата.

У пациентов, принимавших тербинафин, очень редко были зарегистрированы случаи серьезной печеночной недостаточности (некоторые из них имели летальный исход, некоторые нуждались в пересадке печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели серьезные основные системные заболевания, а причинно-следственная связь с приемом тербинафина в таблетках была сомнительной (см. раздел "Побочные реакции").

Пациентов, принимающих тербинафин, следует предупредить о том, что следует немедленно сообщить врачу о любых признаках или симптомах, указывающих на нарушение функции печени, таких как зуд, постоянная тошнота без причины, снижение аппетита, анорексия, желтуха, рвота, повышенная утомляемость, правосторонние боли в верхней части живота, темный цвет мочи, обесцвеченный стул. Пациентам с этими признаками следует прекратить применение препарата, а функцию печени следует немедленно оценить.

Нарушение вкуса.

При применении препарата сообщали о нарушении вкуса и потере вкуса. Это может привести к ухудшению аппетита, потере массы тела, беспокойству и депрессивным симптомам. Если возникают симптомы нарушения вкуса, прием препарата следует прекратить.

Нарушение обоняния.

Также сообщали о нарушении и потере обоняния. Эти нарушения могут исчезать после прекращения терапии, но также могут быть удлиненными (более 1 года) или постоянными. Если наблюдается нарушение обоняния, прием препарата следует прекратить.

Депрессивные симптомы.

В течение лечения препаратом могут возникнуть депрессивные симптомы, что может потребовать лечения.

Дерматологические эффекты.

При применении тербинафина очень редко сообщали о появлении серьезных реакций со стороны кожи, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В случае возникновения прогрессирующих высыпаний на коже лечение препаратом следует прекратить. Тербинафин следует с осторожностью применять пациентам с псориазом или кожной или системной красной волчанкой, поскольку поступали сообщения об очень редких случаях обострения этих заболеваний.

Гематологические эффекты.

При применении тербинафина очень редко отмечались патологические изменения со стороны крови, в т.ч. нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения.

Необходимо оценить причину возникновения любого патологического изменения со стороны крови у пациентов и рассмотреть вопрос о возможном изменении режима дозирования, в том числе прекращения лечения препаратом.

Клиренс тербинафина может быть сокращен на 50% у пациентов с уже существующими заболеваниями печени.

Почечная функция.

Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина - менее 50 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови более 300 мкмоль/л) применение тербинафина не изучалось должным образом и поэтому оно не рекомендуется.

Другое.

Тербинафин следует с осторожностью применять пациентам с красной волчанкой, отмечались очень редкие случаи обострения симптомов красной волчанки.

Общие.

Следует соблюдать правила личной гигиены для предупреждения реинфекции (из инфицированного нижнего белья, носков, обуви и тому подобное).

Взаимодействия.

Исследования in vitro и in vivo выявили, что тербинафин является ингибитором фермента CYP2D6. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, если они одновременно применяют препараты, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента (например, трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая класс 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа В), особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон.

Примечание.

В отличие от тербинафина для местного применения, тербинафин для перорального применения не показан для лечения разноцветного лишая.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Проведенные на животных исследования токсического влияния препарата на плод и фертильность не выявили нежелательных явлений.

Клинический опыт применения тербинафина для лечения беременных очень ограничен, поэтому его не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения пероральным тербинафином и ожидаемая польза для матери превышает любой потенциальный риск для плода.

Препарат проникает в грудное молоко. Поэтому в случае необходимости лечения препаратом в виде таблеток на период терапии следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения у некоторых пациентов возможно возникновение нарушений со стороны центральной нервной системы (головная боль, головокружение, депрессия, тревожность), поэтому следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Продолжительность лечения зависит от характера и тяжести течения заболевания.

Взрослым препарат назначать в дозе 250 мг 1 раз в сутки.

Инфекции кожи.

Рекомендуемая продолжительность лечения:

- дерматофития стоп (межпальцевая, подошвенная/типа "мокасины"): 2-6 недель;

- трихофития гладкой кожи: 4 недели;

- трихофития промежности: от 2 до 4 недель;

- кандидоз кожи: 2-4 недели.

Полное исчезновение проявлений инфекции и жалоб, связанных с ней, может наступить лишь через несколько недель после микологического излечения.

Инфекции волосистой части головы.

Рекомендуемая продолжительность лечения:

- грибковое поражение волосистой части головы: 4 недели.

Грибковое поражение волосистой части головы наблюдается преимущественно у детей.

Онихомикоз.

Продолжительность лечения для большинства пациентов - от 6 недель до 3 месяцев. Лечение продолжительностью менее 3 месяцев можно предусматривать для пациентов с поражением ногтей на пальцах рук, ногтей на пальцах стоп, кроме большого пальца, или для пациентов младшего возраста. Для лечения поражений ногтей на пальцах стоп обычно достаточно 3 месяцев, хотя для некоторых пациентов может потребоваться лечение продолжительностью 6 месяцев или дольше. Более длительное лечение необходимо пациентам, у которых снижена скорость роста ногтей в течение первых недель лечения.

Полное исчезновение признаков и симптомов инфекции может не наступить через несколько недель после микологического излечения. Это связано с отрастанием здорового ногтя.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции печени.

Тербинафин в таблетках не рекомендуется применять пациентам с хроническими или активными заболеваниями печени.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применение тербинафина в таблетках не было должным образом изучено у пациентов с нарушениями функции почек и поэтому не рекомендуется этой группе больных.

Пациенты пожилого возраста.

Доказательств того, что пациентам пожилого возраста следует изменять дозу препарата или что у них отмечаются побочные действия, которые отличаются от таковых у пациентов младшего возраста, нет. Этой возрастной группе при применении препарата следует принять во внимание возможность возникновения нарушений функции печени или почек.

Процедура в случае пропуска приема дозы.

Если пациент забыл принять очередную дозу, следующую дозу следует принять как можно скорее, как только он об этом вспомнит. Однако, учитывая фармакокинетические свойства тербинафина, пропущенную дозу не следует принимать, если интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы составляет менее 4 часов.

Дети.

Поскольку сведения о применении препарата детям ограничены, его не рекомендуется назначать этой возрастной категории пациентов.

Передозировка.

При применении 5 г тербинафина сообщали о головной боли, тошноте, боли в эпигастрии, головокружении, при передозировке возможно усиление проявлений побочных реакций.

Лечение: промывание желудка и применение активированного угля. При необходимости - симптоматическая терапия.

Побочные реакции.

Побочные реакции обычно слабо и умеренно выражены и имеют преходящий характер. Нижеуказанные нежелательные реакции наблюдались в ходе клинических исследований препарата или в процессе постмаркетингового исследования.

Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использована следующая классификация:

очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, ＜1/10); нечасто (≥1/1000, ＜1/100); редко (≥1/10000, ＜1/1000); очень редко (＜1/10000), частота неизвестна (нельзя установить на основе имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень редко - нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения.

Частота неизвестна - анемия, панцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Очень редко - анафилактоидные реакции (в том числе отек Квинке), кожная и системная красная волчанка.

Частота неизвестна - анафилактическая реакция, реакции, подобные симптомам сывороточной болезни (в т.ч. сыпь, зуд, крапивница, отек, артралгия, лихорадка и отек лимфоузлов).

Со стороны метаболизма и питания.

Очень часто - снижение аппетита.

Нечасто - потеря массы тела (вследствие дисгевзии). Сообщали о тяжелых отдельных случаях уменьшения употребления пищи, что приводило к значительной потере массы тела.

Психические расстройства.

Часто - депрессия.

Нечасто - беспокойство.

Со стороны нервной системы.

Очень часто - головная боль.

Часто - головокружение, дисгевзия вплоть до потери вкуса. Нарушение ощущения вкуса, в том числе потеря вкуса, что обычно восстанавливается через несколько недель после прекращения приема препарата. Очень редко сообщали о длительном нарушении вкуса, что иногда приводит к уменьшению употребления пищи и значительной потере массы тела.

Нечасто - парестезия, гипестезия.

Очень редко - постоянная дисгевзия.

Частота неизвестна - гипосмия, включая постоянную аносмию, гипосмию.

Со стороны органов зрения.

Часто-нарушение зрения.

Частота неизвестна-нечеткость зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто - шум в ушах.

Частота неизвестна - тугоухость, нарушение слуха, вертиго.

Со стороны сосудов.

Частота неизвестна - васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто - желудочно-кишечные симптомы (ощущение переполнения желудка, диспепсия, тошнота, боль в области живота, диарея).

Частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Редко - случаи серьезных нарушений функции печени, в том числе печеночная недостаточность, повышение уровня ферментов печени, желтуха, холестаз и гепатит. Если развивается нарушение функции печени, лечение Экзифином необходимо прекратить. Очень редко поступали сообщения о серьезной печеночной недостаточности (некоторые случаи с летальным исходом или случаи, требующие пересадки печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели серьезные основные системные заболевания, а причинно-следственная связь с приемом тербинафина была сомнительной.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто - нетяжелые формы реакции кожи (высыпания, крапивница).

Нечасто - фоточувствительность (например, фотодерматоз, реакция фотосенсибилизации и полиморфный фотодерматоз).

Очень редко - серьезные кожные реакции (например мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Алопеция. Лечение Экзифином необходимо прекратить, если на коже наблюдаются высыпания прогрессирующего характера.

Псориазоподобные высыпания или обострение псориаза. Серьезные кожные реакции (например, острый генерализованный экзантематозный пустулез).

Частота неизвестна-высыпания с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани.

Очень часто - реакции со стороны скелетно-мышечной системы (артралгия, миалгия).

Частота неизвестна - рабдомиолиз.

Общие расстройства.

Часто - повышенная утомляемость.

Редко - недомогание.

Нечасто - лихорадка.

Частота неизвестна - гриппоподобные заболевания, пирексия.

Результаты лабораторных исследований.

Частота неизвестна - повышение креатинфосфокиназы крови.

Другие нежелательные реакции на препарат, которые были зарегистрированы во время постмаркетингового исследования на основании спонтанных сообщений.

Нижеуказанные нежелательные реакции на препарат были определены на основании постмаркетинговых спонтанных реакций и систематизируются по классам систем органов.

Поскольку сообщения об этих реакциях поступали на добровольной основе от пациентов, количество которых неизвестно, не всегда можно достоверно оценить их частоту.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, реакции, подобные сывороточной болезни, реакции гиперчувствительности, включая аллергические реакции (в т.ч. анафилаксию).

Со стороны нервной системы: аносмия, в том числе постоянная аносмия, гипосмия, гипоэстезия, парестезия.

Со стороны органов зрения: затуманивание зрения, снижение остроты зрения.

Со стороны сосудов: васкулит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: высыпания с эозинофилией и системными симптомами, эксфолиативный и буллезный дерматит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Общие расстройства: гриппоподобные заболевания.

Исследования: повышенный уровень креатинфосфокиназы крови, изменения протромбинового времени (удлинение, сокращение) у пациентов, которые одновременно принимали варфарин.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 таблеток в блистере; по 1 или по 2 блистера в картонной коробке.

На блистере находится голографическая полоска с названием завода производителя.

Категория отпуска.

по рецепту.

Производитель.

ФДС Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Л-56/57, Фейз II-Д, Верна Индастриал Истейт, Верна, Салсет, Гоа - 403 722, Индия.