Инструкция Эдоксакорд таблетки 60 мг №30

действующее вещество:эдоксабан;

1 таблетка содержит эдоксабана (в форме тозилата моногидрата) 15 мг или 30 мг, или 60 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421); крахмал прежелатинизированный; кросповидон; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат;

оболочка:

таблетки по 15 мг: Opadry II Orange 32F230000: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; полиэтиленгликоль (макрогол); титана диоксид (Е 171); железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172);

таблетки по 30 мг: Opadry II Pink 32F240010: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; полиэтиленгликоль (макрогол); титана диоксид (Е 171); железа оксид красный (Е 172);

таблетки по 60 мг: Opadry II Yellow 32F220004: гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; полиэтиленгликоль (макрогол); титана диоксид (Е 171); железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 15 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-коричневого до коричневого цвета;

таблетки по 30 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета;

таблетки по 60 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до коричневато-желтого цвета.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Эдоксабан. Код АТХ B01A F03.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Эдоксабан - высокоселективный прямой обратимый ингибитор фактора Ха, сериновой протеазы, которая является последним звеном обычного каскада коагуляции. Эдоксабан подавляет свободный фактор Ха и активность протромбиназы. Угнетение фактора Ха в каскаде коагуляции вызывает снижение выработки тромбина, удлиняет время свертывания крови и уменьшает риск образования тромба.

Фармакодинамические эффекты

Эдоксабан обеспечивает быстрое наступление фармакодинамического эффекта, в течение 1-2 часов, что соответствует показателю максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) эдоксабана. Фармакодинамические эффекты, которые измеряются с помощью анализа на активность антифактора Ха, являются предсказуемыми и коррелируют с дозой и концентрацией эдоксабана. В результате угнетения фактора Ха эдоксабан также удлиняет время свертывания при определении протромбинового времени (ПЧ) и активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ). Изменения, наблюдаемые в показателях свертываемости крови при применении в терапевтических дозах, являются незначительными и чрезвычайно вариативными, и их не рекомендуется принимать во внимание при мониторинге антикоагуляционного эффекта эдоксабана.

Влияние маркеров свертываемости крови при переходе с ривароксабана, дабигатрана или апиксабана на эдоксабан

Известно, что в клинических фармакологических исследованиях здоровые пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, дабигатран в дозе 150 мг два раза в сутки или апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки с последующим применением однократной дозы эдоксабана 60 мг на 4-й день. Определялось влияние на ПЧ и другие биомаркеры коагуляции (например, активность антифактора Ха, аЧТВ). После перехода на эдоксабан на 4-й день показатель ПЧ был эквивалентным показателю, отмеченному на 3-й день применения ривароксабана и апиксабана. Показатели аЧТВ были выше после применения эдоксабана с предыдущим лечением дабигатраном, если сравнивать с показателями после лечения только эдоксабаном. Считается, что это обусловлено остаточным эффектом лечения дабигатраном, однако это не привело к удлинению времени кровотечения.

На основе приведенных данных, при переходе с этих антикоагулянтов на эдоксабан первую дозу эдоксабана можно применить вместо следующей запланированной дозы предыдущего антикоагулянта.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика инсульта и системной эмболии

Клиническая программа исследований применения эдоксабана при фибрилляции предсердий была разработана для демонстрации эффективности и безопасности двух групп доз эдоксабана по сравнению с варфарином для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и умеренным или высоким риском инсульта и системных эмболических явлений. Основной конечной точкой эффективности была комбинация инсульта и системных эмболических явлений. К вторичным конечным точкам эффективности относились: комбинация инсульта, системных эмболических явлений и сердечно-сосудистой смерти; серьезное нежелательное сердечно-сосудистое явление (СНССЯ), которое является комбинацией нелетального инфаркта миокарда (ИМ), нелетального инсульта, нелетального системного эмболического явления и смерти по сердечно-сосудистым причинам или из-за кровотечения; комбинация инсульта, системного эмболического явления и смерти по любым причинам.

Цель основного анализа эффективности заключалась в том, чтобы продемонстрировать, что эдоксабан имеет не более низкую эффективность, чем варфарин, в отношении первичного инсульта или системных эмболических явлений, которые возникали в течение лечения или в течение трех дней после получения последней дозы в модифицированной популяции пациентов, которые начали лечение. Эдоксабан в дозировке 60 мг показал не меньшую эффективность, чем варфарин, относительно основного показателя эффективности - инсульта или системного эмболического явления.

Основной конечной точкой безопасности были тяжелые кровотечения.

Отмечалось значительное снижение риска тяжелых кровотечений, внутричерепных кровоизлияний и других видов кровотечений в группе лечения эдоксабаном в дозе 60 мг по сравнению с группой лечения варфарином.

В группе лечения эдоксабаном в дозе 60 мг также наблюдалось значительное уменьшение количества летальных кровотечений по сравнению с группой лечения варфарином, что обусловлено в основном уменьшением количества случаев летальных внутричерепных кровоизлияний.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА [ВТЭ (венозная тромбоэмболия)].

Клиническая программа исследований эдоксабана при ВТЭ была разработана с целью демонстрации эффективности и безопасности применения эдоксабана для лечения ТГВ и ТЭЛА и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

В исследовании было установлено, что эдоксабан не уступает варфарину по первичному показателю эффективности - рецидивам ВТЭ.

Результаты по эффективности в предварительно определенных основных подгруппах (с применением сниженной дозы, при необходимости), в том числе с учетом возраста, массы тела, пола и состояния функции почек, соответствовали основным результатам относительно эффективности во всей популяции испытания.

Первичной конечной точкой безопасности было клинически значимое кровотечение (тяжелое или нетяжелое, но клинически значимое).

В группе эдоксабана наблюдалось значительное снижение риска по сравнению с варфарином, клинически значимых кровотечений, тяжелых кровотечений или клинически значимых нетяжелых кровотечений.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП с клиренсом креатинина (КК) > 100 мл/мин

Учитывая совокупность данных относительно пациентов с НФП и высоким показателем КК (> 100 мл/мин), которые получали эдоксабан в дозировке 60 мг, ожидаемый ежегодный показатель ишемического инсульта/системной эмболии составляет ≤ 1 %. Увеличение дозы эдоксабана (более 60 мг) у пациентов с НФП с высоким КК (> 100 мл/мин) не обеспечивает большую защиту от инсульта и может быть связано с усилением побочных эффектов. Таким образом, этим пациентам рекомендуется режим приема эдоксабана в дозе 60 мг один раз в сутки после тщательной оценки индивидуального риска тромбоэмболии и кровотечения.

Пациенты, которым выполняется кардиоверсия

Во время исследований наблюдалась низкая частота тяжелых и клинически значимых нетяжелых кровотечений и тромбоэмболии среди пациентов, которым выполнялась кардиоверсия.

Дети

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отсрочило обязательное предоставление результатов исследований применения эдоксабана в одной или более подгруппе детей для профилактики артериальной тромбоэмболии, лечения тромбоэмболии и профилактики тромбоэмболии (см. раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Всасывание. После абсорбции максимальная концентрация эдоксабана в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Абсолютная биодоступность составляет примерно 62%. Прием пищи повышает максимальную экспозицию неравномерно, однако имеет минимальное влияние на общую силу действия. Эдоксабан применялся в исследованиях с пищей и без. Эдоксабан плохо растворяется при уровнях рН 6,0 или выше. Сопутствующее применение ингибиторов протонной помпы не оказывает существенного влияния на силу действия эдоксабана.

Распределение. Эдоксабан имеет двухфазное распределение. Объем распределения составляет в среднем 107 л (стандартное отклонение 19,9 л).

Связывание с белками плазмы крови в условиях in vitro составляет примерно 55%. Нет клинически значимых накоплений эдоксабана (коэффициент накопления 1,14) при дозировке один раз в день. Равновесные концентрации достигаются в течение 3 дней.

Биотрансформация. Преимущественно в плазме крови обнаруживают эдоксабан в неизмененной форме. Эдоксабан метаболизируется путем гидролиза (опосредованного карбоксилестеразой 1), конъюгации или окисления под действием CYP3A4/5 (< 10 %). Эдоксабан имеет три активных метаболита, основной из которых (М-4) образуется во время гидролиза, является активным и составляет менее 10 % концентрации исходного препарата у здоровых пациентов. Концентрация других метаболитов составляет менее 5 %. Эдоксабан является субстратом ефлюксного транспортера Р-гликопротеина (P-gp), однако не выступает субстратом транспортеров захвата, таких как полипептидный транспортер органических анионов OATP1B1, транспортеры органических анионов ОАТ1 или ОАТ3 или транспортер органических катионов ОСТ2. Его активный метаболит является субстратом для OATP1B1.

Выведение. У здоровых лиц расчетный общий клиренс составляет 22 (± 3) л/ч; 50 % препарата выводится почками (11 л/ч). Почечный клиренс составляет примерно 35% примененной дозы. Остальные клиренса обеспечивают метаболизм и выведение из желчевыводящих путей/кишечника. Период полувыведения препарата при пероральном применении составляет 10-14 часов.

Линейность. При применении доз от 15 мг до 60 мг эдоксабан демонстрирует примерно пропорциональную дозе фармакокинетику.

Особые группы

Пациенты пожилого возраста

При проведении популяционного фармакокинетического анализа было установлено, учитывая показатели функции почек и массу тела, что возраст пациента не имеет дополнительного клинически значимого влияния на фармакокинетику эдоксабана.

Нарушение функции почек

Показатель AUC (площадь под кривой зависимости "концентрация - время") у пациентов с нарушениями функции почек легкой (КК > 50-80 мл/мин), умеренной (КК 30-50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин, диализ не применяется) степени повышался соответственно на 32 %, 74 % и 72 %, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек изменяется профиль метаболитов и образуется большее количество активных метаболитов.

Отмечена линейная корреляция между концентрацией эдоксабана в плазме крови и активностью антифактора Ха, независимая от функции почек.

Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, которые проходили процедуру перитонеального диализа, имели на 93% более высокую общую экспозицию, если сравнивать со здоровыми лицами.

Популяционное фармакокинетическое моделирование свидетельствует, что экспозиция увеличивается примерно вдвое у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Активность антифактора Ха в зависимости от показателя КК

Лечение эдоксабаном не требует регулярного мониторинга - влияние на антикоагулянтное действие можно оценить с помощью калиброванного количественного анализа на антифактор Ха, который является полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции эдоксабана могут помочь в принятии клинических решений, например в случае передозировки и неотложных хирургических вмешательств.

После 4-часового сеанса гемодиализа отмечалось уменьшение общей экспозиции эдоксабана менее чем 9 %.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести фармакокинетические и фармакодинамические показатели были аналогичными показателям, которые наблюдались в контрольной группе здоровых лиц. Применение эдоксабана у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось.

Пол

При проведении популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что пол пациента не имеет дополнительного клинически значимого влияния на фармакокинетику эдоксабана.

Этническое происхождение

При проведении популяционного фармакокинетического анализа было установлено, что показатели максимальной и общей экспозиции у пациентов из Азии и пациентов, не принадлежащих к странам Азии, были сопоставимыми.

Масса тела

Популяционный фармакокінетиний анализ показал, что у пациентов с низкой массой тела (55 кг) показатели Cmax и AUC повышались соответственно на 40 % и 13 % по сравнению с пациентами со средним весом (84 кг). В исследовании (при применении по показаниям НФП и ВТЭ пациенты с массой тела ≤ 60 кг получали дозу эдоксабана, сниженную на 50 %, при этом у них отмечалась аналогичная эффективность и меньше случаев кровотечений, если сравнивать с применением варфарина.

Фармакокинетическая / фармакодинамическая взаимосвязь

ПЧ, МНО (международное нормализованное отношение), аЧТВ и антифактор Ха линейно коррелировали с концентрацией эдоксабана.

Для профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сахарный диабет, инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе, возраст от 75 лет.

Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. Раздел "Особенности применения" относительно пациентов с ТЭЛА, имеющих нестабильные гемодинамические показатели).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам лекарственного средства.

Клинически значимое активное кровотечение.

Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения.

Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, к которым относятся имеющаяся или недавно перенесенная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавно перенесенная травма головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии.

Неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия.

Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина (НФГ), низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и др), производных гепарина (фондапаринукс и др), пероральных антикоагулянтов (варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан и др), за исключением специфических случаев изменения антикоагулянтной терапии (см. раздел "Способ применения и дозы") или введение НФГ в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Период беременности или кормления грудью (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Эдоксабан преимущественно абсорбируется в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. Следовательно, лекарственные средства или заболевания, которые увеличивают эвакуацию из желудка и перистальтику кишечника, способны уменьшать растворение и абсорбцию эдоксабана.

Ингибиторы P-gp (Р-гликопротеина)

Эдоксабан является субстратом эфлюксного транспортера P-gp. В фармакокинетических исследованиях одновременное применение эдоксабана с ингибиторами P-gp циклоспорином, дронедароном, эритромицином, кетоконазолом, хинидином или верапамилом приводило к повышению концентрации эдоксабана в плазме крови.

Одновременное применение эдоксабана с циклоспорином, дронедароном, эритромицином или кетоконазолом требует снижения дозы до 30 мг один раз в сутки.

Одновременное применение эдоксабана с хинидином, верапамилом или амиодароном не требует снижения дозы.

Применение эдоксабана с другими ингибиторами P-gp, в том числе ингибиторами ВИЧ-протеазы, не изучалось.

Эдоксабан в дозировке 30 мг один раз в сутки можно применять одновременно с такими ингибиторами P-gp:

- Циклоспорин: одновременное применение однократной дозы циклоспорина 500 мг с однократной дозой эдоксабана 60 мг повышало AUC и Cmax эдоксабана.

- Дронедарон 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с однократной одновременной дозой эдоксабана 60 мг на 5 день повышало AUC и Cmax эдоксабана.

- Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 8 дней с однократной одновременной дозой эдоксабана 60 мг на 7 день повышало AUC и Cmax эдоксабана.

- Кетоконазол 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней с однократной одновременной дозой эдоксабана 60 мг на 4 день повышало AUC и Cmax эдоксабана.

Эдоксабан в дозировке 60 мг один раз в сутки можно применять одновременно с такими ингибиторами P-gp:

- Хинидин: призастосуванні хинидина в дозе 300 мг 1 раз в сутки на первый и четвертый день и 3 раза в сутки на второй и третий день одновременно с однократной сопутствующей дозой эдоксабана 60 мг на 3-й день отмечалось повышение AUC эдоксабана в течение суток.

- Верапамил: при применении верапамила в дозе 240 мг 1 раз в сутки в течение одиннадцати дней одновременно с однократной дозой эдоксабана 60 мг на десятый день наблюдалось повышение AUC и Cmax эдоксабана примерно на 53 %.

- Амиодарон: одновременное применение амиодарона в дозе 400 мг 1 раз в сутки вместе с эдоксабаном 60 мг 1 раз в сутки приводило к повышению AUC и Cmax.это повышение не считалось клинически значимым. Известно, что в исследовании с участием пациентов с НФП эффективность и безопасность оказались аналогичными у пациентов, принимавших одновременно амиодарон, и тех, которые не лечились одновременно амиодароном.

Индукторы P-gp

Одновременное применение эдоксабана с индуктором P-gp рифампицином приводило к снижению среднего AUC эдоксабана и сокращению периода полувыведения с возможным снижением фармакодинамических эффектов. Одновременное применение эдоксабана с другими индукторами P-gp (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой обыкновенный) может вызвать снижение концентраций эдоксабана в плазме крови. Следует с осторожностью применять эдоксабан одновременно с индукторами P-gp.

Субстраты P-gp

Дигоксин: при применении эдоксабана 60 мг один раз в сутки в течение 1-14 дней с сопутствующим многократным применением дигоксина 0,25 мг два раза в сутки (на 8-й и 9-й дни) и 0,25 мг один раз в сутки (на 10-й и 11-й дни) отмечалось повышение Cmax эдоксабана на 17% без какого-либо значительного влияния на AUC или почечный клиренс в равновесном состоянии. При изучении влияния эдоксабана на фармакокинетику дигоксина было установлено, что Cmax дигоксина увеличивается примерно на 28 %, а AUC - на 7 %. Это повышение не считалось клинически значимым. При применении эдоксабана одновременно с дигоксином никакая корректировка дозы не является необходимой.

Антикоагулянты, антитромбоцитарные средства, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина/ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗС/ИОЗЗН)

Антикоагулянты: одновременное применение эдоксабана с другими антикоагулянтами противопоказано из-за повышения риска кровотечения (см. раздел "Противопоказания").

АСК (ацетилсалициловая кислота): при одновременном применении АСК (100 мг или 325 мг) и эдоксабана увеличивается время кровотечения. Одновременное применение высоких доз АСК (325 мг) приводило к повышению показателей Cmax и AUC эдоксабана в равновесном состоянии. Не рекомендуется длительное одновременное применение высоких доз АСК и эдоксабана. Одновременное применение доз АСК более 100 мг должно осуществляться исключительно под медицинским наблюдением.

В испытаниях допускалось одновременное применение АСК (в низких дозах, ≤ 100 мг/сут), других антитромбоцитарных средств и тиенопиридинов, результатом которого было увеличение больших кровотечений примерно в два раза, если сравнивать с монотерапией, при этом отмечались одинаковые показатели увеличения как в группе применения эдоксабана, так и в группе лечения варфарином. Одновременное применение низких доз АСК не влияло на максимальную или общую силу действия эдоксабана после однократной дозы.

Эдоксабан можно применять одновременно с низкими дозами АСК.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов: в испытании одновременное применение монотерапии тиенопиридинами (например клопидогрель) приводило к повышению частоты клинически значимых кровотечений, хотя на фоне эдоксабана отмечался относительно более низкий риск, чем на фоне варфарина.

Опыт применения эдоксабана с двойной антитромбоцитарной терапией или фибринолитиками является очень ограниченным.

НПВП: одновременное применение напроксена и эдоксабана приводит к удлинению времени кровотечения, если сравнивать с монотерапией упомянутыми препаратами. Напроксен не влияет на Cmax и AUC эдоксабана. Известно, что в клинических испытаниях сопутствующее применение НПВП приводило к увеличению количества случаев клинически значимых кровотечений. Не рекомендуется в течение длительного времени применять НПВП с эдоксабаном.

СИОЗС/ИОЗН: как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск кровотечения у пациентов при одновременном применении с СИОЗС или ІЗЗН, что обусловлено влиянием последних на функцию тромбоцитов (см. раздел "Особенности применения").

Эдоксабан 15 мг не назначается как монотерапия, поскольку это может привести к снижению эффективности. Это показано только в процессе перехода с эдоксабана в дозе 30 мг [с одним или более клиническими факторами увеличения экспозиции (см. таблицу 1)] на АВК (антагонист витамина К) вместе с надлежащей дозой АВК (см. таблицу 2, раздел "Способ применения и дозы").

Риск развития кровотечения

Эдоксабан повышает риск кровотечения и может вызывать тяжелые, потенциально опасные для жизни, кровотечения. Как и другие антикоагулянты, рекомендуется с осторожностью применять эдоксабан пациентам при состояниях, которые сопровождаются повышенным риском кровотечения. В случае серьезного кровотечения применение препарата следует прекратить.

Известно, что в клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы) и анемия встречались чаще на фоне длительной терапии эдоксабаном, чем при лечении АВК. Несмотря на это, дополнительно к надлежащему клиническому надзору, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений.

Определенные категории пациентов, как указано ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии. При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Антикоагулянтный эффект эдоксабана не может быть надежно проконтролирован с помощью стандартных лабораторных обследований. Нет специального средства обратного антикоагулянтного действия для эдоксабана.

Гемодиализ значительно не влияет на клиренс эдоксабана.

Пациенты пожилого возраста

Одновременное применение эдоксабана и АСК пациентам пожилого возраста требует осторожности из-за повышенного риска кровотечений.

Пациенты с нарушением функции почек

Значение AUC в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек легкой степени (КК > 50-80 мл/мин), умеренной степени (КК 30-50 мл/мин) и тяжелой степени (КК < 30 мл/мин, диализ не применяется) повышалось по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. раздел "Способ применения и дозы).

Пациентам с КК < 15 мл/мин или пациентам, находящимся на диализе, не рекомендуется проводить лечение эдоксабаном.

Функция почек при НФП

При применении эдоксабана отмечена тенденция к снижению эффективности с повышением КК по сравнению с надлежащим использованием варфарина. Следовательно пациентам с НФП и высоким КК следует применять эдоксабан исключительно после тщательной оценки индивидуального риска тромбоэмболии и кровотечения.

Оценка функции почек: контроль показателей КК следует осуществлять в начале лечения у всех пациентов и далее по клиническим показаниям.

Пациенты с нарушением функции печени

Эдоксабан не рекомендуется применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Эдоксабан следует применять с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.

Пациенты с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза/ аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) превышают верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) или с уровнем общего билирубина выше верхней границы нормы в 1,5 раза или более не привлекались к участию в клинических исследованиях. Поэтому эдоксабан следует с осторожностью применять для лечения этой популяции пациентов. До начала лечения эдоксабаном необходимо провести исследование функции печени. Рекомендуется периодически проверять функцию печени у пациентов, которые лечатся эдоксабаном более одного года.

Прекращение лечения из-за хирургических и других вмешательств

В случае, если антикоагулянтная терапия должна быть отменена для снижения риска развития кровотечения во время хирургических или других процедур, применение эдоксабана следует прекратить как можно раньше, минимум за 24 часа до вмешательства.

Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства. Лечение эдоксабаном нужно восстановить после проведения хирургических или других вмешательств, как только достигнуто адекватного гемостаза, при этом следует учитывать, что антикоагулянтное действие эдоксабана проявляется через 1-2 часа после применения.

Если во время или после хирургического вмешательства невозможен прием пероральных лекарственных средств, необходимо рассмотреть возможность парентерального введения антикоагулянта с последующим переходом на пероральное применение эдоксабана один раз в сутки.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые влияют на свертываемость крови

Параллельное применение лекарственных средств, влияющих на свертываемость крови, увеличивает риск кровотечения. К таким средствам относятся АСК, ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромбоцитарные средства, фибринолитики, СИОЗС и НПВП при длительном применении (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Искусственные клапаны сердца и стеноз митрального клапана средней или тяжелой степени

Действие эдоксабана не изучалось у пациентов с искусственными клапанами сердца, у пациентов в течение первых 3 месяцев после имплантации биопротезирующего клапана сердца, с фибрилляцией предсердий или без нее, а также у пациентов с митральным стенозом средней и тяжелой степени. Поэтому применение эдоксабана для лечения таких пациентов не рекомендуется.

Пациенты, страдающие ТЭЛА и имеющие нестабильную гемодинамику, или пациенты, нуждающиеся в тромболизе или легочной эмболэктомии

Эдоксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы НФГ пациентам, которые страдают ТЭЛА и имеют нестабильную гемодинамику или могут проходить тромболиз или легочную эмболэктомию, поскольку безопасность и эффективность эдоксабана в указанных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с активным раком

Эффективность и безопасность эдоксабана при лечении и/или профилактике ВТЭ у пациентов с активным раком не установлены.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая эдоксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов, которые имеют подтвержденные положительные результаты теста для всех трех антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами повышает риск повторных тромботических явлений по сравнению с таковым при терапии АВК.

Лабораторные показатели

Несмотря на то, что лечение эдоксабаном не требует регулярного мониторинга, влияние на антикоагуляционное действие может быть оценено путем калиброванного количественного анализа на антифактор Ха, результаты которого могут помочь при принятии клинических решений в определенных ситуациях, например при передозировке или экстренном хирургическом вмешательстве.

Эдоксабан удлиняет значение стандартных тестов на свертываемость крови, таких как анализ на ПЧ, МНО и аЧТВ в результате угнетения фактора Ха. Однако изменения этих тестов на свертываемость крови при применении препарата в ожидаемом терапевтическом диапазоне являются незначительными и объясняются высокой степенью изменчивости и не являются полезными для мониторинга антикоагуляционного эффекта эдоксабана.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными болезнями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять данное лекарственное средство.

Влияние на репродуктивную функцию. Женщины с репродуктивным потенциалом должны избегать беременности в период лечения эдоксабаном.

Беременность. Эффективность и безопасность применения эдоксабана беременным женщинам не изучалась. Результаты исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, значительного риска возникновения кровотечений и прохождения эдоксабана через плацентарный барьер лекарственное средство Эдоксакорд противопоказано к применению в период беременности (см. раздел "противопоказания").

Период кормления грудью. Эффективность и безопасность применения эдоксабана женщинам в период кормления грудью не изучалась. В ходе исследований на животных установлено, что эдоксабан выделяется с грудным молоком. Следовательно, лекарственное средство Эдоксакорд противопоказан в период кормления грудью (см. раздел "противопоказания"). Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии.

Фертильность. Специальные исследования по оценке влияния эдоксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было выявлено никакого влияния.

Лекарственное средство Эдоксакорд не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Профилактика инсульта и системной эмболии

Рекомендуемая доза составляет 60 мг эдоксабана 1 раз в сутки.

Терапия эдоксабаном пациентов с НФП осуществляется в течение длительного времени.

Лечение ТГВ и ТЭЛА, а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (ВТЭ)

Рекомендуемая доза составляет 60 мг эдоксабана 1 раз в сутки после первичного парентерального применения антикоагулянта в течение не менее 5 дней. Не следует применять одновременно эдоксабан и парентеральный антикоагулянт.

Продолжительность лечения ТГВ и ТЭЛА (ВТЭ), а также профилактики рецидивов ВТЭ устанавливаются индивидуально после тщательной оценки пользы от лечения по сравнению с риском кровотечений. Краткосрочную терапию (по крайней мере в течение 3 месяцев) проводят при наличии временных факторов риска (например, недавнее оперативное вмешательство, травма, иммобилизация), тогда как более длительную терапию назначают при наличии постоянных факторов риска или в случае идиопатического ТГВ или ТЭЛА.

Рекомендуемая доза при НФП и ВТЭ составляет 30 мг эдоксабана 1 раз в сутки для пациентов с одним или более из следующих клинических факторов:

почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени (КК 15-50 мл/мин);

низкая масса тела: ≤ 60 кг;

одновременное применение приведенных ингибиторов Р-гликопротеина (P-gp): циклоспорина, дронедарона, эритромицина или кетоконазола.

Таблица 1. Обобщенные данные по дозировке при НФП и ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА)

Пропуск приема дозы

В случае пропуска приема дозы эдоксабана эту дозу необходимо принять немедленно и на следующий день продолжать прием в режиме один раз в сутки согласно рекомендациям. Не следует принимать двойную дозу в течение одних суток, чтобы компенсировать пропущенную.

Не следует принимать двойную дозу в течение одних суток, чтобы компенсировать пропущенную.

Перевод на эдоксабан и перевод с эдоксабана

Пациенты с НФП и ВТЭ должны получать непрерывную антикоагулянтную терапию. В некоторых ситуациях может возникнуть необходимость замены антикоагулянтной терапии (таблица 2).

Таблица 2. Замена лечения антикоагулянтами при НФП и ВТЭ (ТГВ и ТЭЛА)

Перевод на эдоксабан

Перевод с эдоксабана

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции почек

Перед началом лечения едоксабаном необходимо оценить функцию почек у всех пациентов путем определения показателя КК, чтобы не применять эдоксабан пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 15 мл/мин), установить надлежащую дозу эдоксабана для пациентов с КК 15-50 мл/мин (30 мг один раз в сутки), для пациентов с КК > 50 мл/мин (60 мг один раз в сутки), а также оценить целесообразность применения эдоксабана пациентам с повышенными показателями КК.

Оценка функции почек также должна проводиться, когда ожидается изменение функции почек в процессе лечения (например в случае гиповолемии, дегидратации и в случае одновременного применения некоторых лекарственных средств).

Функция почек (КК в мл/мин) определяется с помощью нижеследующей формулы Кокрофта - Голта:

Для получения показателей уровня креатинина в мкмоль/л:

Для получения показателей уровня креатинина в мг/дл:

Этот метод рекомендуется применять при оценке уровня КК у пациентов до начала и в процессе лечения эдоксабаном.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК > 50-80 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 60 мг эдоксабана один раз в сутки.

Для пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени (КК 15-50 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 30 мг эдоксабана один раз в сутки.

Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (КК <15 мл/мин) или пациентам, находящимся на диализе, не рекомендуется применять это лекарственное средство.

Нарушение функции печени

Эдоксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения (см. раздел "Противопоказания").

Эдоксабан не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Эдоксабан следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени; для таких пациентов рекомендуемая доза эдоксабана составляет 60 мг один раз в сутки.

Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартаттрансаминаза (АСТ) превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение ВГН в 1,5 раза и более) не допускали к участию в исследованиях. Поэтому лекарственное средство Эдоксакорд следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов. Перед началом лечения эдоксабаном необходимо провести исследование функции печени.

Масса тела

Для пациентов с массой тела ≤ 60 кг рекомендуемая доза составляет 30 мг эдоксабана один раз в сутки.

Пол

Коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Одновременное применение лекарственного средства Эдоксакорд и ингибиторов Р-гликопротеина (P-gp)

Для пациентов, которые одновременно применяют эдоксабан и такие ингибиторы P-gp: циклоспорин, дронедарон, эритромицин или кетоконазол - рекомендуемая доза эдоксабана составляет 30 мг один раз в сутки. При одновременном применении амиодарона, хинидина или верапамила нет необходимости в снижении дозы.

Применение эдоксабана вместе с другими ингибиторами P-gp, включая ингибиторы протеазы ВИЧ, не изучалось.

Пациенты, которым проводят кардиоверсию

Разрешается начинать или продолжать применение лекарственного средства Эдоксакорд пациентам, которые могут нуждаться в кардиоверсии.

При проведении кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии у пациентов, ранее не получавших антикоагулянты, лечение препаратом Эдоксакорд начинают минимум за 2 часа до кардиоверсии для обеспечения адекватного уровня антикоагуляции. Кардиоверсию проводят не позднее чем через 12 часов после получения дозы эдоксабана в день процедуры.

Для всех пациентов, перенесших кардиоверсию: до проведения кардиоверсии нужно получить подтверждение того, что они принимали эдоксабан согласно назначению. При решении вопроса о начале и продолжительности лечения необходимо учитывать рекомендации по применению антикоагулянтов пациентам, перенесшим процедуру кардиоверсии.

Способ применения

Для перорального применения.

Эдоксабан можно принимать с пищей или без пищи.

Дети.

Безопасность и эффективность применения этого лекарственного средства для детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка эдоксабана может привести к возникновению кровотечения. Опыт случаев передозировки очень ограничен.

Специфического антидота, который нейтрализует фармакодинамический эффект эдоксабана, нет.

В случае передозировки эдоксабана для уменьшения всасывания можно применить раннее введение активированного угля. Эта рекомендация базируется на стандартном лечении передозировки лекарственных средств и на доступных данных относительно подобных соединений, поскольку использование активированного угля для уменьшения всасывания эдоксабана специально не изучалось.

Лечение кровотечений. При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы эдоксабана или прекратить лечение. Период полувыведения эдоксабана составляет примерно 10-14 часов. Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от состояния, возникшего: анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Поскольку опасное для жизни кровотечение невозможно контролировать с помощью таких мероприятий, как переливание или гемостаз, установлено, что введение 4-факторного концентрата протромбинового комплекса в дозе 50 МЕ/кг нейтрализует эффект эдоксабана через 30 минут после завершения инфузии.

Также может рассматриваться применение рекомбинантного фактора VIIa (r-FVIIa). Однако клинический опыт применения этого препарата лицам, получающим эдоксабан, ограничен.

В случае значительного кровотечения может потребоваться консультация врача-гематолога.

Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность эдоксабана.

Опыт применения антифибринолитических средств (транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) у пациентов, получающих эдоксабан, отсутствует. Нет научного обоснования целесообразности, а также нет опыта применения гемостатических средств системного действия (десмопрессина, апротинина) лицам, получающим эдоксабан. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови ожидается, что эдоксабан не выводится из организма путем диализа.

Наиболее частыми побочными реакциями эдоксабана, о которых сообщалось, были носовое кровотечение, гематурия и анемия. Кровотечение может возникнуть на любом участке и может быть тяжелым, даже летальным.

Побочные реакции, приведенные ниже, классифицированы по системам органов (согласно MedDRA) и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100); редко (≥ 1/10 000 - < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто - анемия; нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, аллергический отек; нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - внутричерепное кровоизлияние; редко - субарахноидальное кровоизлияние.

Со стороны органов зрения: нечасто - глазное кровоизлияние, кровоизлияния в конъюнктиву/склеру.

Со стороны сердца: редко - кровоизлияние в полость перикарда.

Со стороны сосудов: нечасто - другие кровоизлияния.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение; нечасто - кровохарканье.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, кровотечения в нижних и верхних отделах желудочно-кишечного тракта, кровотечения в ротовой полости/глотке, тошнота; редко - перитонеальное кровотечение.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение уровня билирубина крови и гамма-глютамилтрансферазы; нечасто - повышение уровня щелочной фосфатазы крови и трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто - кожное кровоизлияние в мягкие ткани; сыпь, зуд; нечасто - крапивница.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: редко - кровоизлияние в мышцы (без синдрома компартмента), внутрисуставное кровоизлияние.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто-макроскопическая гематурия/уретральное кровотечение.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - вагинальные кровотечения1.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто-кровотечение в месте введения препарата.

Лабораторные показатели: часто - отклонение от нормы показателей функциональных печеночных проб.

Травмы, отравления, процедурные осложнения: нечасто - кровотечения в месте хирургических процедур; редко - субдуральное кровотечение.

1Вагінальні кровотечения, как правило, отмечались у женщин в возрасте до 50 лет и были нераспространенными среди женщин старше 50 лет (по данным исследований).

Описание отдельных побочных реакций

Геморрагическая анемия.

Применение эдоксабана повышает риск возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) отличаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел "Передозировка"). Из исследований известно, что кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы) и анемия встречались чаще при длительном лечении эдоксабаном, чем при лечении АВК. Несмотря на это, кроме надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений. В определенных группах пациентов риск возникновения кровотечения может быть выше, например у больных с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, которые одновременно принимают лекарственное средство, которое влияет на свертываемость крови. Может усиливаться интенсивность и/или продолжительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек невыясненной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии.

Сообщалось об осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, таких как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

Сообщение о нежелательных побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении лекарственного средства. Медицинские работники должны отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

По рецепту.

АТ "КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua