Дуостад 0,5 мг + 0,4 мг капсулы №30

действующие вещества: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид;

1 твердая капсула содержит дутастерида 0,5 мг и тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг;

вспомогательные вещества:

мягкая желатиновая капсула: пропиленгликоль монокаприлат, типа II; бутилгидрокситолуол (E 321); желатин (гелеобразующий тип В, 150 Блум); глицерин; диоксид титана (E 171); триглицериды средней цепи; лецитин;

гранулы с модифицированным высвобождением: метакриловая кислота – сополимер этилакрилата (1:1), дисперсия 30 % (натрия лаурилсульфата – 0,7 %, полисорбата 80 – 2,3 %); целлюлоза микрокристаллическая; дибутилсебацинат; полисорбат 80; диоксид кремния коллоидный водный; стеарат кальция;

твердая желатиновая капсула: оксид железа черный (Е 172); оксид железа красный (Е 172); диоксид титана (Е 171); оксид железа желтый (Е 172); желатин (гелеобразующий тип В, 150 Блум);

черные чернила: шеллак (Е 904); оксид железа черный (Е 172); пропиленгликоль (Е 1520); раствор аммиака концентрированный (Е 527); гидроксид калия (Е 525).

Твердые капсулы.

Основные физико-химические свойства: твёрдые желатиновые капсулы продолговатой формы №0EL размером примерно 24, 2 х 7,7 мм с корпусом коричневого цвета и крышечкой бежевого цвета с маркировкой С001 черными чернилами на крышечке. Содержимое твердой желатиновой капсулы: мягкая желатиновая капсула продолговатой формы (примерно 16,5 × 6,5 мм) светло-желтого цвета, наполненная прозрачной жидкостью и гранулами тамсулозина белого или почти белого цвета.

Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код АТХ G04C A52.

Фармакодинамика. Дуостад представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5 АРИ), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α1а и α1d. Эти лекарственные средства обладают взаимодополняющим механизмом действия, благодаря которому происходит быстрое облегчение мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида и тамсулозина будут отличаться от таких при одновременном применении дутастерида и тамсулозина в качестве отдельных компонентов.

Дутастерид.

Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типа изоферментов 5α -редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который в первую очередь отвечает за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Тамсулозин.

Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α1а и α1d в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75 % рецепторов α1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α1а.

Тамсулозин повышает максимальную скорость оттока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играют недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость хирургического вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α1-адренорецепторов могут снижать артериальное давление за счет уменьшения общего периферического сопротивления. В ходе исследования влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения артериального давления.

Фармакокинетика.

Между введением комбинации дутастерида + тамсулозина и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах по отдельности была продемонстрирована биоэквивалентность.

Исследование биоэквивалентности однократных доз проводилось как натощак, так и после приема пищи. По сравнению с состоянием натощак, при применении после приема пищи наблюдалось 30 % снижение Cmax (максимальной концентрации) тамсулозина в составе комбинации дутастерид + тамсулозин. Пища не влияла на AUC (площади под фармакокинетической кривой) тамсулозина.

Всасывание.

Дутастерид. После перорального введения однократной дозы 0,5 мг дутастерида время до достижения его пиковой концентрации в сыворотке крови составляло 1–3 часа. Абсолютная биодоступность составляла примерно 60 %. Прием пищи не влиял на биодоступность дутастерида.

Тамсулозин. Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 минут после еды. Равномерность всасывания обеспечивается приемом Дуостада в одно и то же время суток после приема однотипной пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе.

После приема однократной дозы тамсулозина после еды пиковая концентрация в плазме крови достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день применения. Средняя равновесная концентрация (Cmax) у пациентов примерно на две трети выше концентрации после однократного применения тамсулозина. Хотя это явление наблюдалось у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у более молодых пациентов.

Распределение.

Дутастерид. Дутастерид обладает большим объемом распределения (300–500 л) и высокой степенью связывания с белками плазмы (> 99,5 %). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90 % — через 3 месяца.

Равновесная концентрация в сыворотке крови (Css), составляющая примерно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев приема дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5 %.

Тамсулозин. У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы примерно на 99 %. Объем распределения невелик (примерно 0,21/кг).

Метаболизм.

Дутастерид. Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5 с образованием трёх моногидроксилированных метаболитов и одного дигидроксилированного метаболита.

После перорального приема дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4 % (среднее значение — 5,4 % ) введенной дозы дутастерида выделяется с калом в неизменённом виде. Остальная часть выделяется с калом в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждого из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизменённого дутастерида (менее 0,1 % дозы).

Тамсулозин. Энантиомерная биоконверсия тамсулозина гидрохлорида [R(-)-изомер] в S(+)-изомер у человека не происходит. Тамсулозин гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, и менее 10 % дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что в метаболизме тамсулозина участвуют ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а участие других изоферментов CYP незначительно.

Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усилению действия тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются обширному связыванию с глюкуронидом или сульфатом.

Выведение.

Дутастерид. Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один из них является насыщаемым при клинически значимых концентрациях, а второй — ненасыщаемым. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как концентрационно-зависимым, так и концентрационно-независимым путем. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, который составляет от 3 до 9 дней.

При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сутки доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет примерно 3–5 недель.

Тамсулозин. Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой примерно 9 % дозы присутствуют в виде неизмененного активного вещества.

После внутривенного или перорального применения в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, содержащегося в плазме крови, колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Ввиду фармакокинетики тамсулозина в капсулах с модифицированным высвобождением, регулируемой скоростью всасывания, видимый период полувыведения тамсулозина, принятого однократно после еды, составляет примерно 10 часов, а при достижении значительной концентрации — примерно 13 часов.

Пациенты пожилого возраста.

Дутастерид. Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости влияния дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, однако период полувыведения был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистически значимых различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы 50–69-летних участников исследования с группой участников в возрасте старше 70 лет.

Тамсулозин. Перекрестное сравнительное исследование общего воздействия тамсулозина гидрохлорида (AUC (площадь под фармакокинетической кривой)) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более продолжительным у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с α1 -кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общая экспозиция (AUC) на 40 % выше у пациентов в возрасте от 55 до 75 лет по сравнению с экспозицией у пациентов в возрасте 20–32 лет.

Почечная недостаточность.

Дутастерид. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. Однако в моче человека обнаруживается менее 0,1 % дозы 0,5 мг дутастерида в равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тамсулозин. Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабой до умеренной (30 ≤ CLcr < 70 мл/мин/1,73 м2) или от умеренной до тяжкой (10 ≤ CLcr < 30 мл/мин/1,73 м2) степени и у 6 исследуемых с нормальным клиренсом (CLcr < 90 мл/мин/1,73 м2). В то время как общая концентрация тамсулозина гидрохлорида в плазме крови изменялась в результате изменчивого связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Однако с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr < 10 мл/мин/1,73 м2) исследования не проводились.

Печеночная недостаточность.

Дутастерид. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови у этих пациентов будут повышенными, а период полувыведения — более длительным (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Тамсулозин. Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (классификация по Чайлду–Пью: степени A и B) и у 8 испытуемых с нормальной функцией печени. В то время как изменение общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме наблюдалось в результате изменчивого связывания с α1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалось лишь умеренное (32 %) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренным нарушением функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Безопасность и клинические исследования.

Сердечная недостаточность.

В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (совокупное понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1610, 0,9 %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623, 0,2 %) или тамсулозином (10/1611, 0,6 %).

В отдельном 4 -летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10,0 нг/ мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или от 3 нг/мл до 10,0 нг/мл у мужчин старше 60 лет (исследование REDUCE), было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в день (30/4105, 0,7 %), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126, 0,4 %). Ретроспективный анализ этого исследования показал более высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и α-блокатор одновременно (12/1152, 1,0 %) по сравнению с субъектами, принимавшими дутастерид без α-блокатора (18/2953, 0,6 %), плацебо и α-блокатор (1/1399, <0,1 %) или плацебо без α-блокатора (15/2727, 0,6 %). Причинно-следственной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Особенности применения»).

Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли.

В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо у 8231 мужчины в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем ПСА между 2,5 нг/мл и 10, 0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) , 6706 участникам была проведена игольная биопсия простаты (обязательная по первоначальному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференциации по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона).

В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота (n = 29, 0,9 %) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %) (р = 0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n = 17, 0,5 %) и в группе плацебо (n = 18, 0,5 %). В течение 3–4-го года исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n = 12, 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n = 1, < 0,1 %) (р = 0,0035). Данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин при применении дутастерида более 4 лет нет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона оставался постоянным в разные периоды исследования (1–2-й годы, 3–4-й годы) в группе дутастерида (0,5 % в каждый период времени), тогда как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-й годы, чем в 1–2-й годы (< 0,1 % и 0,5 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7–10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81).

В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), где первоначальный протокол не предусматривал обязательную биопсию и все диагнозы рака простаты были установлены при биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона составила 0,5 % (n = 8) в группе дутастерида, 0,7 % (n = 11) в группе тамсулозина и 0,3 % (n = 5) в группе комбинированной терапии.

Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной.

Рак молочной железы у мужчин.

Два случай-контролируемых эпидемиологических исследования, одно из которых было проведено в США (первая группа — 339 пациентов с диагнозом рака молочной железы и вторая группа — 6780 пациентов контрольной группы), а другое — в Великобритании (первая группа — 398 пациентов с диагнозом рака молочной железы и вторая группа — 930 пациентов контрольной группы) в базах данных здравоохранения, не показали какого-либо увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной взаимосвязи с раком молочной железы (относительный риск при ³ 1 году применения до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с < 1 годом применения: 0,70; 95 % ДИ 0,34–1,45). Во втором исследовании оцененный относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы, по сравнению с риском при отсутствии применения составил 1,08 (95 % ДИ 0,62; 1,87).

Причинно-следственная связь между случаями рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена.

Для лечения умеренных и тяжёлых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Для снижения риска возникновения острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжёлыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Дуостад противопоказан:

- для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);

- пациентам с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5α-редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозининдуцированный ангионевротический отек), другим компонентам препарата или к сое и арахису;

- пациентам, имеющим в анамнезе ортостатическую артериальную гипотензию;

- пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Исследования взаимодействия препарата Дуостад с другими лекарственными средствами не проводились. Ниже приведена имеющаяся информация об отдельных его компонентах.

Дутастерид.

Для ознакомления с информацией о снижении уровней простат-специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями относительно выявления рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения».

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида.

Применение совместно с ингибиторами CYP3A4 и/ или P-гликопротеина.

Дутастерид преимущественно выводится путем метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого числа пациентов, которые одновременно лечились верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов.

При длительном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, являющимися сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (такими как ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, принимаемыми перорально), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Однако возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида в случае развития побочных эффектов. Следует отметить, что в случае подавления активности фермента длительный период полу выведения может стать ещё длиннее, и сопутствующая терапия в таком случае может длиться более 6 месяцев до достижения новой равновесной концентрации.

Применение 12 г холестирамина через 1 час после приема однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида.

Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств.

В небольшом исследовании (N = 24) продолжительностью две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия.

Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует и не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 или CYP3A4.

Тамсулозин.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе вместе с обезболивающими лекарственными средствами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими α1-адреноблокаторами, теоретически может приводить к усилению гипотензивного действия. Дуостад не следует применять в сочетании с другими α1-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Сmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Сmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1, 6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Эффект совместного применения как ингибиторов CYP3A4, так и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не исследовался, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26 %) и увеличению AUC (площади под фармакокинетической кривой) (44 %) тамсулозина гидрохлорида. Дуостад следует с осторожностью применять в сочетании с циметидином.

Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo являются недостаточными. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и тамсулозином гидрохлоридом .

Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозин гидрохлорид вводили одновременно с атенололом, эналаприлом, нифедипином или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровней тамсулозина в сыворотке крови, но, поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется.

В условиях in vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона.

Никакого взаимодействия на уровне печеночного метаболизма не наблюдалось в ходе исследований in vitro с микросомальными фракциями печени (показательной является система ферментов, связанных с цитохромами Р450, которые метаболизируют лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность) и изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию.

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

По данным двух 4-летних клинических исследований частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный термин для всех сообщений, главным образом о сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, получавших комбинацию дутастерида с α-блокатором, главным образом тамсулозином, по сравнению с лицами, не получавшими такую комбинацию. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и варьировалась в пределах этих исследований. Различий в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений ни в одном из исследований не наблюдалось. Причинно-следственной связи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с α-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было («Фармакологические свойства»).

Проведен метаанализ 12 рандомизированных, плацебо-контролируемых или сравнительных контролируемых клинических исследований (n = 18802), в ходе которого оценивался риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71–1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77–1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88–1,64).

Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по шкале Глисона (низкодифференцированные).

В ходе 4-летнего клинического исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущей отрицательной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем ПСА от 2,5 нг/мл до 10, 0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n = 29, 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n = 19, 0,6 %). Причинно-следственной связи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость этого различия не установлена.

Мужчины, принимающие Дуостад, должны регулярно проходить обследование для определения риска развития рака предстательной железы, включая тест на простатспецифический антиген.

В дополнительном последовательном 2-летнем наблюдении за исходными пациентами при применении дутастерида в качестве химиопрофилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [n = 14, 1,2 %]) и группе плацебо [n = 7, 0,7 %]), при этом не было выявлено новых случаев рака предстательной железы с дифференциацией 8–10 баллов по шкале Глисона.

Долгосрочное последовательное (до 18 лет) наблюдение за пациентами из клинического исследования с применением другого ингибитора 5α -редуктазы (финастерида) в качестве химической профилактики не выявило статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (HR 1,02, 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностирования рака предстательной железы (HR 1,01, 95 % ДИ 0,85–1,20).

Влияние на простат-специфический антиген (ПСА).

Концентрация простат-специфического антигена предстательной железы (ПСА) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид способен снижать уровень сывороточного простатспецифического антигена у пациентов примерно на 50 % через 6 месяцев лечения.

Пациенты, принимающие Дуостад, должны иметь новый исходный уровень ПСА, установленный через 6 месяцев после начала лечения этим препаратом. В дальнейшем этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА по сравнению с самым низким уровнем во время применения Дуостада может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или о несоблюдении режима лечения Дуостадом и требует тщательного изучения, даже если показатели ПСА находятся в пределах нормы у мужчин, не лечившихся ингибиторами 5α-редуктазы. При интерпретации показателей ПСА у пациентов, проходящих лечение Дуостадом, следует учитывать предыдущие показатели ПСА для сравнения.

Применение Дуостада не влияет на использование уровня простатспецифического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня.

Общий уровень сывороточного простатспецифического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Соотношение свободного простатспецифического антигена и его общего уровня остается постоянным даже во время лечения Дуостадом. Если для выявления рака предстательной железы врач решит использовать процентный показатель свободного простатического специфического антигена у пациента, проходящего лечение препаратом Дуостад, никакой корректировки показателя свободного простатического специфического антигена проводить не требуется.

Перед началом курса лечения Дуостадом и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы.

Почечная недостаточность.

Лечение пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин) следует проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастерида у таких пациентов не изучалась.

Артериальная гипотензия.

Как и при применении других α1-адреноблокаторов, при терапии тамсулозином может возникнуть ортостатическая гипотензия, которая в редких случаях может привести к обмороку.

При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение препаратом «Дуостад», следует перевести в положение сидя или лежа до исчезновения симптомов.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении α-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы. α-Адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств может потенциально вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интраоперационный синдром атонической радужки.

Во время операций по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее принимавших тамсулозин, отмечался интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка) . ИСАР может увеличить риск глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение препаратом «Дуостад» не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты.

Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить, назначался ли пациенту ранее или в настоящее время препарат «Дуостад». Это позволит предвидеть возможное возникновение интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции.

Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения перед операцией по поводу катаракты и глаукомы не установлены.

Негерметичные капсулы.

Дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщинам и детям следует избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, её следует немедленно смыть водой с мылом.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D6.

Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) или — в меньшей степени – с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, пароксетином), может повышать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется назначать тамсулозин пациентам, которые получают лечение сильными ингибиторами CYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, получающим лечение умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, эритромицином), сильными или умеренными ингибиторами CYP2D6, комбинацией ингибиторов CYP3A4 и CYP2D6 , либо пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6.

Печеночная недостаточность.

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось. В связи с активным метаболизмом дутастерида и 3–5-недельным периодом его полувыведения лечение дутастеридом пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Фармакологические свойства»).

Рак молочной железы у мужчин.

Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например, о выделениях из соска или припухлости.

Дуостад противопоказан для лечения женщин. Исследования влияния Дуостада на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Ниже приведена информация о применении каждого компонента отдельно.

Фертильность.

Дутастерид влияет на характеристики эякулята (уменьшение количества сперматозоидов, объема эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключен риск снижения мужской фертильности.

Оценка влияния тамсулозина гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводилась.

Беременность.

Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с спермой мужчины, проходящего лечение препаратом Дуостад, на плод мужского пола.

Как и в случае применения других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презерватив во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина проходит лечение препаратом Дуостад, с целью предотвращения попадания спермы в организм женщины.

Нет данных о том, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кролиц в дозах, превышающих терапевтические, оказывает негативное влияние на плод.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Исследования влияния Дуостада на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности о головокружении, при применении Дуостада.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста).

Рекомендуемая доза Дуостада — 1 капсула (0,5 мг/ 0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 минут после еды в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжевывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки.

При необходимости Дуостад можно применять для замещения комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью упрощения лечения.

Замена монотерапии дутастеридом или монотерапии тамсулозина гидрохлоридом на Дуостад возможна, если это клинически обосновано.

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика Дуостада у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Изменять дозу препарата для лечения таких пациентов не требуется (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетика Дуостада у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Применение противопоказано.

Данных о случаях передозировки Дуостадом нет. Ниже приведена информация о применении каждого компонента отдельно.

Дутастерид.

По данным клинических исследований у добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг/сутки (в 80 раз превышающие терапевтические) в течение 7 дней не вызывали опасений относительно безопасности их применения. В ходе клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг/сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки.

Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Тамсулозин.

Поступали сообщения об острой передозировке тамсулозина гидрохлоридом в дозе 5 мг, в результате которой наблюдались острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые лечили путем проведения инфузионной терапии, после чего пациент быстро почувствовал облегчение. В случае острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлоридом, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует принять горизонтальное положение, чтобы восстановить артериальное давление и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не поможет, следует назначить плазмозаменители, а в случае необходимости — сосудосуживающие средства. Необходимо следить за функцией почек и проводить общую поддерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозин гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы.

При передозировке, чтобы предотвратить всасывание, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если приняты большие дозы препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительные средства, например сульфат натрия.

Клинические исследования применения Дуостада не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность Дуостада и совместного применения дутастерида и тамсулозина. Информация об одновременном применении получена из исследования CombAT (комбинация Аводарта и тамсулозина), в котором сравнивали комбинацию дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими препаратами.

Информация о побочных реакциях каждого компонента отдельно (дутастерид и тамсулозин) также приведена ниже. Не обо всех побочных реакциях, отмеченных при применении каждого компонента отдельно, сообщалось при применении Дуостада, поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов Дуостада также включена в данную инструкцию.

По данным 4-летнего исследования CombAT процент побочных реакций, выявленных исследователями в течение первого, второго, третьего и четвертого лет лечения, варьировался: соответственно 22 %, 6 %, 4 % и 2 % при комбинированной терапии дутастеридом + тамсулозином; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 % и 2 % при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение первого года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушений эякуляции, которые наблюдались в группе.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥ 1 % в течение первого года применения, по данным исследований CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами Дуостада приведены в таблице.

Информация о побочных реакциях тамсулозина основана на данных, доступных на соответствующих медицинских ресурсах. Частота их возникновения может увеличиваться при одновременном применении дутастерида и тамсулозина.

Данные постмаркетинговых исследований.

В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались на основании спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна.

Монотерапия дутастеридом.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек.

Со стороны психики

Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: алопеция (преимущественно выпадение волос на теле), гипертрихоз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Частота неизвестна: боль в яичках и отек.

Монотерапия тамсулозином.

По данным постмаркетингового наблюдения во время операций по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших α1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, отмечался интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка) (см. «Особенности применения»).

В ходе пострегистрационного применения поступали дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, одышки, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т. ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита и сухости слизистой оболочки ротовой полости, связанные с применением тамсулозина.

Другие данные.

В ходе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, получавших дутастерид, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона — 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства» ). Причинно-следственная связь между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой степени по шкале Глисона установлена не была.

По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений поступали сообщения о случаях рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и об отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 года.

После первого вскрытия флакона препарат следует использовать в течение 90 дней.

Не требует особых условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 30 или по 90 капсул во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

СТАДА Арцнаймиттель АГ, Германия /

STADA Arzneimittel AG, Germany.

ЛАБОРАТОРИОС ЛЕОН ФАРМА, С.А., Испания /

LABORATORIOS LEON FARMA, S.A., Spain.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Стадаштрассе 2-18, 61118 Бад-Вильбель, Германия /

Stadastrasse 2-18, 61118 Бад-Вильбель, Германия.

Улица Ла Валлина С/Н, Полигоно Индустриал Наватехера, Вильякиламбре, 24193, Испания /

Calle La Vallina S/N, Poligono Industrial Navatejera, Villaquilambre, 24193, Spain.