Инструкция Доксорубицин-Виста концентрат для раствора для инфузий 50 мг флакон 25 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ДОКСОРУБИЦИН

(DOXORUBICIN)

Состав:

действующее вещество: доксорубицин;

1 флакон содержит гидрохлорида доксорубицина 10 мг или 50 мг;

другие составляющие: метилпарагидрооксибензоат (Е 218), лактозы моногидрат.

Лекарственная форма.

Порошок для инфузий и инъекций.

Основные физико-химические свойства: красного цвета – единственный компакт или фрагменты пористого вида.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения. Код ATX L01D B01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доксорубицин является противоопухолевым средством. Клетки опухоли погибают, вероятно, в результате воздействия препарата на синтез нуклеиновых кислот, хотя точный механизм действия до конца не выяснен. Предполагается следующий механизм действия: интеркаляция ДНК (приводящая к угнетению синтеза ДНК, РНК и белков), образование высокореактивных свободных радикалов и супероксидов, хелатирование двухвалентных катионов, угнетение Na-K АТФазы и связывание доксорубицина с определенными составляющими клеток мембраны липидами, спектрином и кардиолипином). Наибольшие концентрации отмечены в легких, печени, селезенке, почках, сердце, тонком кишечнике и костном мозге. Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фармакокинетика.

После введения, кривая выведения доксорубицина из плазмы крови является трехфазной с периодами полувыведения в 12 минут, 3,3 часа и 30 часов. Относительно длительный период полувыведения доксорубицина отражает его распределение в глубокий компартмент тканей. Только около 33-50% препарата с флуорисцентной или тритиевой меткой (или продуктов распада) соответственно определялось в моче, желчи и фекалиях в течение 5 дней после внутривенного введения. Остальные доксорубицины и продукты распада очевидно остаются в тканях организма в течение длительного периода времени.

У пациентов с онкологическими заболеваниями доксорубицин восстанавливается до адриамицинола, активного цитотоксического соединения. Такое восстановление, очевидно, катализируется цитоплазменными НАДФ-зависимыми альдо-кеторедуктазами, которые присутствуют во всех тканях и играют важную роль в определении общей фармакокинетики доксорубицина.

Микросомальные гликозидазы, присутствующие в большинстве тканей, расщепляют доксорубицин и адриамицинол до неактивных агликонов. Агликоны могут подвергаться О-деметиляции с последующей конъюгацией с сернокислым или глюкуронидовым эфиром и выводятся с желчью.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности, карциномы молочной железы и легких.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, другим антрациклинам или антрацендионам.

Беременность, период кормления грудью.

При внутривенном введении:

- персистирующая миелосупрессия;

- тяжелые нарушения функции печени;

- тяжелые нарушения функции миокарда;

- недавно перенесенный инфаркт миокарда;

- тяжелая аритмия;

- предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина,

эпирубицина, идарубицина и/или другими антрациклинами и антрацендионами.

При внутрипузырном введении:

- инфекции мочевыделительного тракта;

- воспаление мочевого пузыря;

– гематурия.

Особые меры безопасности.

Приготовление раствора для внутривенной инфузии из лиофилизированного порошка.

Содержимое флакона находится под отрицательным давлением для уменьшения образования аэрозоля при восстановлении раствора, поэтому следует быть особенно осторожными при введении иглы. Следует избегать вдыхания аэрозоля, образующегося при восстановлении раствора.

Далее приведены рекомендации по технике безопасности, учитывая токсичность препарата:

- персонал должен хорошо владеть техникой восстановления и применения препарата;

- беременных женщин следует не допускать к работе с этим препаратом;

- персонал, работающий с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маску;

- для восстановления препарата должна быть отведена соответствующая зона (желательно под ламинаром), рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой абсорбирующей бумагой с пластиковым основанием;

- все материалы, используемые для разведения, ввода или уборки, в том числе перчатки, следует собрать в пакеты, предназначенные для высокоопасных отходов для последующего сжигания при высокой температуре;

- всегда мыть руки после снятия перчаток;

- при контакте с кожей тщательно промыть пораженный участок с мылом и водой или раствором бикарбоната натрия. Однако не следует тереть кожу жесткой щеткой;

- в случае контакта с глазами, оттянуть веки пораженного глаза и промыть большим количеством воды в течение 15 минут, после чего обратиться к врачу;

- раствор, пролитый или утечка, следует обработать разбавленным гипохлоритом натрия.
(1% активированного хлора), желательно выдержать в течение ночи, затем промыть водой. Все материалы, которые использовались для очистки, следует утилизировать как указано выше.

Внутривенное введение:

Содержимое флакона необходимо восстановить перед использованием водой для инъекций или 0,9% раствором хлорида натрия. Для восстановления флакона с содержанием 10 мг достаточно 5 мл воды для инъекций или хлорида натрия для инъекций, для восстановления 50 мг препарата — 25 мл указанных растворов.

После добавления растворителя содержимое флакона осторожно встряхивают, не переворачивая флакон, в течение 30 секунд. Приблизительный объем замещения содержимого флакона на 50 мг после добавления
25 мл растворителя составляет 0,15 мл.

Разбавленный раствор содержит 0,02% метилгидроксибензоат. Это не консервирующий раствор. Неиспользованный раствор следует утилизировать.

Внутрипузырное введение:

доксорубицин инстилируют катетером и оставляют в пузыре на 1-2 часа. В течение инстилляции пациенту следует изменять положение тела, так чтобы тазовая часть слизистой мочевого пузыря как можно больше контактировала с раствором. Во избежание нежелательного разведения раствора мочой пациентов следует предупредить не потреблять напитков в течение 12 часов до инстилляции. После завершения инстилляции пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Срок и условия хранения приготовленного раствора:

раствор доксорубицина демонстрирует химическую и физическую стабильность в течение 24 часов при хранении приготовленного раствора в защищенном от света месте при температуре не выше
25 °С или в течение 48 часов – при температуре 2-8 °С.

С микробиологической точки зрения, раствор необходимо вводить сразу же после приготовления.

Если раствор не применяется сразу после приготовления, ответственность за соблюдение надлежащих условий и срока хранения несет ответственное лицо, которое проводит манипуляции с данным препаратом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Применение высоких доз циклоспорина приводит к увеличению сывороточных уровней и миелотоксичности доксорубицина.

Доксорубицин преимущественно применяется в сочетании с другими цитотоксическими препаратами. Может происходить аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении воздействия на костный мозг/гематологию и желудочно-кишечный тракт. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксическими соединениями или в комбинации с другими препаратами, влияющими на сердце (например, блокаторами кальциевых каналов), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца. Изменение функций печени вследствие сопутствующего лечения может изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и/или токсичность.

Если до введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Определенные данные указывают на меньшее увеличение концентраций, если доксорубицин применяется перед паклитакселом.

Повышение (21-47%) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных не известна.

Особенности применения.

Общие. Доксорубицин следует применять только под наблюдением специалиста с опытом проведения терапии цитотоксическими препаратами.

Состояние пациента должно восстановиться после острого токсического воздействия предыдущего лечения цитотоксическими средствами (например, при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованной инфекции) перед началом лечения доксорубицином.

У пациентов с ожирением (т.е. 130% идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.

Функция сердца. Лечение антрациклинами ассоциировано с риском кардиотоксичности, что может манифестировать в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.

Проявления ранней (острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического воздействия доксорубицина предпочтительно представляют собой синусовую тахикардию и/или неспецифические изменения сегмента ST-T на электрокардиограмме. Также сообщалось о тахиаритмиях, включая желудочковые экстрасистолы, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Как правило, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и в целом не требуют прекращения лечения доксорубицином.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность обычно возникает в поздний период применения доксорубицина или через 2-3 месяца после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений спустя несколько месяцев или лет после завершения лечения. Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как диспноэ, отек легких, периферический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, аспит, асцит. Отмечены также подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Самой тяжелой и опасной для жизни формой антрациклининдуцированной кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозоограничивающим проявлением токсичности препарата.

Функцию сердца следует оценивать до начала применения доксорубицина и контролировать в течение курса лечения с целью уменьшения риска развития тяжелых нарушений со стороны сердца. Риск может быть уменьшен при регулярном мониторинге фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в течение курса лечения с прекращением применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Соответствующие количественные методы регулярной оценки функции сердца (величины ФВЛЖ) включают многоканальную радиоизотопную ангиографию (MUGA) или эхокардиографию (ЭхоКГ). Рекомендуется оценить исходное состояние сердца с помощью ЭКГ и MUGA или ЭхоКГ, в частности у пациентов, имеющих факторы риска развития повышенной кардиотоксичности. Регулярное определение ФВЛЖ с помощью MUGA или ЭхоКГ особенно важно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Оценка должна проводиться с помощью одного и того же метода в течение всего периода наблюдения.

Достоверность развития застойной сердечной недостаточности, по оценкам, составляет примерно 1-2% при кумулятивной дозе 300 мг/м2, и медленно возрастает при увеличении общей кумулятивной дозы до 450-550 мг/м2. При дальнейшем увеличении дозы риск развития застойной сердечной недостаточности стремительно растет, поэтому рекомендуется не превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м2.

Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проведенную или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной зоны, предварительную терапию другими антрациклинами или антраценедионами, одновременное применение препаратов, имеющих способность подавлять сократительную функцию . Антрациклины, в том числе доксорубицин, не следует назначать в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами, кроме случаев, когда есть возможность тщательного контроля функции сердца. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет около 28,5 дней и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом, если возможно. Если антрациклины назначаются раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также имеющих факторы риска. Однако доксорубицин может повлечь за собой проявление кардиотоксичности и при применении низких кумулятивных доз при наличии или даже отсутствии указанных факторов риска.

У детей и подростков выше риск возникновения отдаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Достоверность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого влияния препарата рекомендованы дальнейшие кардиологические исследования.

Существует вероятность того, что токсическое влияние доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионов может быть аддитивным.

Гематологическая токсичность. Доксорубицин может вызвать миелосупрессию. Перед каждым циклом и в период применения доксорубицина следует оценивать гематологический профиль, включая лейкоцитарную формулу. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологического токсического воздействия доксорубицина и наиболее частой острой дозоограничивающей токсичностью препарата. Лейкопения и нейтропения, как правило, достигают максимума на 10–14-й день после введения препарата; количество лейкоцитов/нейтрофилов возвращается в норму в большинстве случаев на 21-й день. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальное последствие.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз с прелейкемической фазой или без нее отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается при применении таких препаратов в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предварительное лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может занять от 1 до 3 лет.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.

У женщин доксорубицин может вызвать бесплодие в течение времени применения препарата. Доксорубицин может вызвать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются в норму после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызвать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными; однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось в норму. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии. Мужчины в период лечения доксорубицином должны использовать эффективные средства контрацепции.

Функция печени. Основным путем выведения доксорубицина является гепатобилиарная система. Перед началом применения доксорубицина и терапии следует проверять общий уровень билирубина в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс с ростом общей токсичности. Таким пациентам рекомендованы меньшие дозы. Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин.

Другое. Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидами, и усиления гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Также отмечалось токсическое влияние лучевой терапии (миокард, слизистые, кожу и печень).

Как и в случае других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочных артерий (в некоторых случаях летальные).

Синдром лизиса опухолей. Доксорубицин может вызвать гиперурикемию как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающего быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом могут свести к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.

Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе доксорубицина, может привести к серьезным или роковым инфекциям. Следует избегать прививки живой вакциной у пациентов, применяющих доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слаб.

Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, ноктурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и мочевого спазма. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине объемных внутрипузырных опухолей).

Внутриартериальное применение доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) может применяться для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может вызвать (кроме проявлений системной токсичности, качественно сходных с наблюдаемыми при внутривенном введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса препарата в артерии желудочно-кишечного препарата). холангита. Этот способ введения может привести к распространенному некрозу тканей в зоне перфузии.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Доксорубицин оказывает вредное фармакологическое влияние на течение беременности и/или плода/новорожденного.

Из-за эмбриотоксического потенциала доксорубицина этот препарат не следует применять в период беременности, кроме случаев явной необходимости. Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременна в период лечения, ее следует предупредить о потенциальной угрозе для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции во время лечения.

Доксорубицин проникает в грудное молоко. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения доксорубицином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Влияние доксорубицина на способность управлять автомобилем или работать с механизмами не установлено.

Способ применения и дозы.

Способ применения. Доксорубицин вводят внутривенно и внутриартериально или в виде внутрипузырной инстилляции. Нельзя применять доксорубицин как антибактериальное средство.

Внутрипузырное введение доксорубицина является альтернативным способом введения при лечении поверхностного рака мочевого пузыря, в том числе переходно-клеточной карциномы, папиллярных пузырных опухолей и карциномы in situ, или в качестве адъювантной терапии низкодифференцированного Та-рака мочевого пузыря.

Внутривенное введение. Восстановленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости в течение не менее 3, но не более 10 минут. Обычно для разведения используют растворы хлорида натрия для инъекций, 5% глюкозы или раствор натрия хлорида и глюкозы. Введение путем струйной инъекции не рекомендуется из-за риска экстравазации, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Общая доза доксорубицина на цикл может быть различной в зависимости от определенной схемы лечения (например, при монотерапии или в сочетании с другими цитотоксическими препаратами) и показаниями.

Дозировка обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела. При монотерапии рекомендованная начальная доза доксорубицина на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м2 площади поверхности тела. Общая начальная доза на цикл может быть введена за 1 раз, разделена на
3 введение в течение 3 последовательных дней или вводиться за 2 раза – в день 1-й и 8-й. При нормальном выздоровлении после токсического воздействия препарата (в том числе угнетения костного мозга и стоматита) каждый курс лечения можно повторять каждые 3-4 недели. Если препарат применяется в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут потенцировать токсическое воздействие, может потребоваться уменьшение дозы доксорубицина до
30-40 мг/м2 каждые 3 недели.

Если дозу рассчитывают исходя из массы тела, следует вводить 1,2-2,4 мг/кг препарата в виде разовой дозы каждые 3 недели.

Известно, что при введении доксорубицина в виде разовой дозы каждые 3 недели значительно уменьшаются проявления неблагоприятного токсического воздействия, мукозита. Однако некоторые специалисты считают, что распределение дозы для введения в течение 3 последовательных дней (0,4-0,8 мг/кг или
20-25 мг/м2 каждый день) обеспечивает большую эффективность, хотя за счет большей токсичности.

Известно, что еженедельное применение доксорубицина эффективно так же, как и введение 1 раз в
3 недели. Рекомендуемая дозировка составляет 20 мг/м2 1 раз в неделю, хотя объективная реакция наблюдалась при 6-12 мг/м2. При еженедельном применении уменьшается кардиотоксичность.

Может потребоваться уменьшение дозы у пациентов, ранее получавших лечение другими цитотоксическими препаратами. Введение меньшей дозы также может потребоваться у детей, пациентов с ожирением и пожилых людей.

Уменьшение начальных доз или увеличение интервалов между циклами может быть целесообразным в случае пациентов, тяжело перенесших предыдущие курсы лечения или больных с неопластической инфильтрацией костного мозга (см. «Особенности применения»).

Нарушение функции печени.

При нарушении функции печени дозу доксорубицина следует уменьшить, как показано в таблице: