Инструкция Диферелин порошок для приготовления суспензии для инъекций 3,75 мг флакон растворитель 2 мл ампула шприц 2 иглы №1

действующее вещество: трипторелин;

1 флакон содержит трипторелина ацетат, что соответствует 3,75 мг трипторелина;

вспомогательные вещества: D, L лактид когликолид полимер, маннит (Е 421), натрия кармелоза, полисорбат 80;

состав растворителя: 1 ампула содержит маннит (Е 421), воду для инъекций.

Порошок и растворитель для суспензии для инъекций пролонгированного высвобождения.

Основные физико-химические свойства: содержимое флакона - почти белый лиофилизированный порошок. Общий вид восстановленной суспензии-гомогенная молокообразная суспензия.

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона. Код АТХ L02A Е04.

Фармакодинамика

Трипторелин является синтетическим декапептидным аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Исследования на людях и на животных, показали, что после начальной стимуляции длительный прием трипторелина препятствует секреции гонадотропина с последующим угнетением тестикулярной и овариальной функций.

Дальнейшие исследования на животных показали другой механизм действия-прямое влияние на гонады вследствие уменьшения чувствительности периферийных рецепторов к ГнРГ.

Рак предстательной железы

Введение суточной дозы трипторелина может сначала повысить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови и впоследствии привести к повышению первичного уровня тестостерона («вспышка»). Продолжение терапии снижает уровень ЛГ и ФСГ до концентраций, которые вызывают снижение уровней стероидов до показателей, наблюдаемых после кастрации, в течение 2-3 недель после инъекции и в течение всего периода применения лекарственного средства;

Терапия может усиливать функциональные и объективные симптомы.

В нескольких рандомизированных длительных клинических испытаниях с участием пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы доказано преимущество андроген-депривационной терапии (АДТ) в сочетании с радиотерапией (РТ) по сравнению только с РТ (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D'Amico et al., JAMA, 2008).

В рандомизированном исследовании фазы III (EORTC 22961) с участием 970 пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы (преимущественно T2c-T4 и несколько пациентов с раком Т1С-Т2В с патологическим регионарным нодальным поражением) изучали, не является ли лучевая терапия на фоне кратковременной антиандрогенной терапии (6 месяцев, n = 483), не хуже радиотерапии на фоне длительной антиандрогенной терапии (3 года, n = 487). В качестве агонистов ГнРГ применяли трипторелин (62,2%) или другие агонисты ГнРГ. В исследовании не проводили стратификации по типу агониста;

Общая смертность в течение 5 лет составляла 19,0% и 15,2% соответственно в группах кратковременного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском, равным 1,42 (ДИ 95,71% = 1,79; или 95,71% ДИ = [1,09; 1,85], p = 0,65-для оценки меньшей эффективности и p = 0,0082-для оценки разницы между группами по показателям исследования по полученным результатам). Смертность, связанная с раком предстательной железы, в течение 5 лет составляла 4,78% и 3,2% соответственно в группах кратковременного гормонального лечения и длительного гормонального лечения с относительным риском, равным 1,71 (ДИ 95% [1,14 до 2,57], p = 0,002). Общее качество жизни, которое оценивали с помощью опросника QLQ-C30, существенно не отличалась в этих двух группах (Р = 0,37);

Анализ полученных результатов в подгруппе трипторелина также показал преимущество длительного лечения по сравнению с краткосрочным лечением по показателю общей смертности (относительный риск-1,28; ДИ 95,71% = [0,89; 1,84], p = 0,38 и p = 0,08 соответственно при исследовании неменьшей эффективности по полученным результатам и для разницы между группами лечения);

Доказательная база для применения этого лекарственного средства при лечении высокорискованного локализованного рака предстательной железы опирается на опубликованные данные исследований радиотерапии в сочетании с терапией аналогами ГнРГ. Были проанализированы клинические данные пяти исследований (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 и D'Amico et al., JAMA, 2008). Все они продемонстрировали преимущество комбинирования терапии аналогом ГнРГ и радиотерапии. Опубликованные данные исследований не позволяют провести четкую дифференциацию соответствующих популяций по показаниям - местнораспространенный рак предстательной железы и высокорискованный локализованный рак предстательной железы;

У пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы клинические исследования продемонстрировали пользу от добавления абиратерона ацетата как ингибитора биосинтеза андрогенов или энзалутамида как ингибитора функции рецепторов андрогенов к аналогам ГнРГ, например трипторелина.

Преждевременное половое созревание

Угнетение гонадотропной гиперфункции гипофиза у обоих полов выражается угнетением секреции эстрадиола и тестостерона, снижением максимального значения ЛГ и улучшением показателей «рост-возраст» и костного возраста.

Начальная гонадная стимуляция может вызвать небольшое кровотечение, при котором необходимо применение медроксипрогестерона или ципротерона ацетата.

Эндометриоз

Длительное лечение трипторелином подавляет секрецию эстрадиола и таким образом обеспечивает «покой» эктопического эндометрия.

Женское бесплодие

Длительная терапия трипторелином подавляет секрецию гонадотропинов (ФСГ и ЛГ). Таким образом, терапия обеспечивает подавление интеркуррентного эндогенного пика гормона ЛГ, делая возможным повышение качества фолликулогенеза и ускорение восстановления фолликулов.

Фибромиомы матки

Проведенные исследования показали устойчивое и выраженное уменьшение в объеме фибромиом матки в определенных случаях. Это уменьшение достигает наивысшего показателя на третий месяц лечения.

Терапия трипторелином у большинства пациентов вызывает аменорею после первого месяца терапии, что дает возможность скорректировать возможную анемию, которая возникает в результате меноррагии и/или метроррагии.

Рак молочной железы 

Клинические исследования, проведенные с участием женщин в предменопаузе с гормончувствительным раком молочной железы на ранней стадии, предусматривали применение трипторелина с целью подавления секреции эстрадиола в яичниках, где в основном вырабатываются эстрогены. По результатам исследований, проведенных с участием здоровых женщин и женщин с эндометриозом, эффект трипторелина достигается через 3-4 недели после применения.

В двух исследованиях фазы III (SOFT и TEXT) изучали 5-летнее преимущество терапии, направленной на подавление функции яичников (OFS), в сочетании с тамоксифеном (T) или ингибитором ароматазы (экземестаном, E) у женщин в предменопаузе с гормончувствительным раком молочной железы ранней стадии.

Трипторелин был основным средством лечения для достижения OFS (91,0% рандомизированных пациенток в исследовании SOFT и 100% в исследовании TEXT). Остальным 9% женщин в исследовании SOFT провели двустороннюю овариэктомию или двустороннее облучение яичников.

Результаты исследования SOFT

Дизайн исследования SOFT имел целью получить ответы на вопрос о дополнительной ценности угнетения функции яичников при терапии тамоксифеном как адъювантной терапии женщин в предменопаузе с гормончувствительным раком молочной железы ранней стадии.

Всего были проанализированы данные 3047 женщин (1015 женщин в группе Т+OFS, 1018 женщин в группе монотерапии Т и 1014 женщин в группе Е+OFS).

При медиане периода последующего наблюдения, которая составляла 67 месяцев (5,6 года) лечение режимом Т+OFS несущественно уменьшило риск безрецидивной выживаемости (DFS) по сравнению с монотерапией Т (HR = 0,83; ДИ 95%, 0,66-1,04; p = 0,10). Расчетный 5-летний показатель DFS составил 86,6% (ДИ 95%, 84,2-88,7%) у женщин в группе Т+OFS по сравнению с 84,7% (ДИ 95%, 82,2-86,9%) у женщин в группе монотерапии T.

Однако после корректировки на предварительно заданные ковариаты в многофакторной модели Кокса женщины, рандомизированные в группу Т+OFS, имели значительно меньший риск события DFS по сравнению с женщинами, получавшими монотерапию Т. Уменьшение составило 22% (HR = 0,78; ДИ 95%, 0,62-0,98; p = 0,03).

Женщины, которым назначили лечение режимом Т + OFS, имели незначительно уменьшенный риск события рака молочной железы по сравнению с женщинами, которые получали монотерапию Т (HR = 0,81; ДИ 95%, 0,63-1,03; p = 0,09). Расчетный 5-летний интервал без признаков рака молочной железы (BCFI) составил 88,4% (ДИ 95%, 86,1%-90,3%) у женщин, получавших лечение режимом Т + OFS, по сравнению с 86,4% (ДИ 95%, 84,0%-88,5%) у женщин, получавших монотерапию Т.

Однако после корректировки на предварительно заданные ковариаты в многофакторной модели Кокса женщины, рандомизированные в группу Т+OFS, имели значительно уменьшенный риск события BCFI по сравнению с женщинами в группе монотерапии Т. Уменьшение риска составило 25% (HR = 0,75; ДИ 95%, 0,59-0,96; p = 0,02).

Абсолютное преимущество было выше у женщин, получавших адъювантную химиотерапию. Показатель 5-летнего DFS у женщин, получавших адъювантную химиотерапию, составил 80,7% в группе T+OFS и 77,1% в группе монотерапии T (HR = 0,82; ДИ 95%, 0,64-1,07), при этом абсолютное преимущество составило 3,6% для режима T+OFS.

В частности, польза от добавления OFS в схему лечения была очевидной по 5-летнему показателю DFS по результатам анализа post hoc в подгруппе женщин в возрасте до 40 лет (HR = 0,74; ДИ 95%, 0,53, 1,03) с абсолютным преимуществом на уровне 4,4% для режима T+OFS по сравнению с режимом монотерапии Т.

В исследовании SOFT у пациенток, которым назначили режим E + OFS, статистически достоверно уменьшался риск события DFS по сравнению с пациентками группы монотерапии Т (HR = 0,68, ДИ 95%, 0,53-0,86). Расчетный 5-летний показатель DFS составил 89,0% (ДИ 95%, 86,8-90,9%) у пациенток группы E+OFS по сравнению с 84,7% (ДИ 95%, 82,2-86,9%) у пациенток группы монотерапии Т.

У пациенток, которым назначен режим E + OFS, наблюдали статистически достоверно уменьшенный риск развития рака молочной железы по сравнению с пациентками группы монотерапии Т (HR = 0,64; ДИ 95%, 0,49-0,83). Расчетный 5-летний показатель BCFI составил 90,9% (ДИ 95%, 88,9-92,6%) у пациенток группы E + OFS по сравнению с 86,4% (ДИ 95%, 84,0-88,5%) у пациенток, которым назначили монотерапию Т.

У пациенток, которым назначен режим E+OFS, отмечали статистически достоверно уменьшенный риск отдаленного рецидива по сравнению с пациентками группы монотерапии Т (HR = 0,71; ДИ 95%, 0,52-0,96). Расчетный 5-летний интервал без отдаленных рецидивов (DRFI) составил 93,0% (ДИ 95%, 91,2-94,5%) у субъектов, которым назначали режим E+OFS, по сравнению с 90,7% (ДИ 95%, 88,6-92,4%).

Абсолютное преимущество было выше у женщин, получавших адъювантную химиотерапию. Показатель 5-летнего DFS у женщин, получавших адъювантную химиотерапию, составил 83,8% в группе E+OFS и 77,1% в группе монотерапии Т (HR = 0,70, ДИ 95%, 0,53-0,92) с абсолютным преимуществом 6,7% для группы E+OFS.

В исследовании SOFT, проводившемся в 3-х группах, женщины, получавшие химиотерапию, имели более высокую долю клинических критериев высокого риска рецидива: 49,3% женщин в возрасте < 40 лет, 56,9% женщин с положительными лимфатическими узлами, 47,0% женщин с размером опухоли молочной железы > 2 см и 33,7% с опухолью 3 степени.

Совокупные результаты исследований SOFT и TEXT

Основная цель исследования TEXT заключалась в оценке роли ингибиторов ароматазы (экземестана) при терапии OFS по сравнению с режимом T+OFS у всех участниц исследований SOFT и TEXT. В целом проанализированы данные 4690 женщин: 2346 женщин в группе Е+OFS и 2344 женщин в группе Т+OFS.

На момент достижения медианы последующего наблюдения (68 месяцев, 5,7 года) лечение режимом E+OFS статистически достоверно снижало риск события DFS по сравнению с режимом T+OFS (HR = 0,72; ДИ 95%, 0,60-0,86; p = 0,0002). Расчетный 5-летний DFS составил 91,1% (ДИ 95%, 89,7-92,3%) у женщин, которым назначен режим E+OFS, по сравнению с 87,3% (ДИ 95%, 85,7-88,7%) у женщин, которым назначен режим T+OFS.

Женщины, которым назначали режим E + OFS, имели статистически достоверно уменьшенный риск возникновения рака молочной железы по сравнению с женщинами, которым назначили режим T + OFS (HR = 0,66; ДИ 95%, 0,55-0,80; P & lt; 0,0001). Расчетный 5-летний показатель BCFI улучшился на уровне 92,8% (ДИ 95%, 91,6-93,9%) у женщин с режимом E + OFS, по сравнению с 88,8% (ДИ 95%, 87,3-90,1%) у женщин, которым назначили режим T + OFS.

Фармакокинетика

После внутримышечной инъекции этого лекарственного средства пролонгированного высвобождения наблюдается начальная фаза высвобождения активного вещества, после которой происходит обычное высвобождение в течение 28 дней.

После внутримышечной инъекции лекарственного средства Диферелин® (3,75 мг) у женщин с эндометриозом и фибромиомой матки максимальные уровни трипторелина в крови достигаются в интервале от 2 до 6 часов после инъекции, а пиковое значение составляет 11 нг/мл. Доказательств накопления лекарственного средства после ежемесячных инъекций в течение шести месяцев не получено;

Минимальные концентрации в плазме сохранялись в диапазоне от 0,1 и 0,2 нг/мл. Биодоступность лекарственного средства замедленного высвобождения составляет примерно 50%;

Эти данные, которые наблюдали у пациенток с эндометриозом и фибромиомой матки, можно экстраполировать и на пациенток с раком молочной железы, поскольку не ожидается, что это заболевание будет иметь влияние на свойства этого лекарственного средства в лекарственной форме пролонгированного высвобождения.

Рак предстательной железы 

Лечение высокорискованного локализованного или местнораспространенного рака предстательной железы, в сочетании с радиотерапией (см. раздел «Фармакодинамика»);

Лечение местнораспространенного или метастатического рака предстательной железы;

Благоприятный результат лечения является более выраженным и наблюдается чаще, если ранее пациент не получал какой-либо другой гормональной терапии.

Преждевременное половое созревание у детей (у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет). Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (I-IV стадий)

Терапию не проводить дольше 6 месяцев (см. раздел «Побочные реакции»). Проведение повторного курса лечения трипторелином или другим аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) не рекомендуется.

Женское бесплодие

Дополнительное лечение в сочетании с гонадотропинами (менопаузальный гонадотропин человека (МГЛ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ)), для искусственного воспроизведения условий овуляции с целью оплодотворения in vitro и последующей трансплантации эмбриона (I.V.F.E.T).

Лечение фибромиомы матки перед оперативным вмешательством

в связи с анемией (уровень гемоглобина ниже или равен 8 г/дл); как вспомогательное и корректирующее лекарственное средство при оперативном лечении в случае необходимости уменьшения размера фибромиомы: эндоскопическая операция, трансвагинальная операция.

Продолжительность лечения ограничивается тремя месяцами.

Рак молочной железы

Как адъювантная терапия в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы для лечения гормончувствительного рака молочной железы ранней стадии с высоким риском рецидива после завершения химиотерапии у женщин с подтвержденным статусом предменопаузы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к ГнРГ, его аналогам или к любым вспомогательным веществам этого лекарственного средства, указанных в разделе «Состав» (см. раздел «Побочные реакции»).

Период беременности или кормления грудью.

Женщинам в предменопаузе, больным раком молочной железы: применение ингибитора ароматазы до достижения у них адекватного угнетения функции яичников трипторелином (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»);

Особые меры безопасности

Суспензию для инъекций следует растворять в асептических условиях только с применением ампулы с растворителем для инъекций.

Следует четко придерживаться следующих инструкций по приготовлению:

растворитель набрать в предоставленный шприц через иглу для растворения (20 G, без системы защиты) и перенести во флакон с порошком. Растворять, осторожно встряхивая флакон, пока не образуется однородная суспензия молочного цвета. Флакон не переворачивать.

Важно проверить отсутствие агломератов порошка во флаконе. После этого полученную суспензию набрать обратно в шприц, не переворачивая флакон. После этого заменить иглу для растворения на иглу для инъекций (20 G, с системой защиты) для введения средства.

Поскольку лекарственное средство имеет форму суспензии, инъекцию следует осуществить немедленно после растворения, чтобы предотвратить образование осадка.

Только для однократного применения.

Использованные иглы, любые остатки неиспользованной суспензии или другие отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

=При применении трипторелина с лекарственными средствами, которые влияют на секрецию гипофизарных гонадотропных гормонов, необходимо соблюдать меры предосторожности, а также рекомендован тщательный контроль за гормональным уровнем пациента;

Поскольку андроген-депривационная терапия может удлинять интервал QT, одновременное применение препарата Диферелин® (3,75 мг) с лекарственными средствами, которые удлиняют интервал QT или способны вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса ІА (хинидин, дизопирамид и т.д.) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, цизаприд, моксифлоксацин, антипсихотические средства, требует тщательного оценивания (см. раздел «Особенности применения»).

Применение агонистов ГнРГ может вызвать снижение минеральной плотности костной ткани. Предварительные данные показывают, что у мужчин применение бисфосфоната вместе с агонистом ГнРГ может снизить потерю минерализации костей. Особое внимание необходимо уделять пациентам с дополнительными факторами риска заболевания остеопорозом (такими как злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение средствами, которые вызывают снижение минеральной плотности костной ткани, например, противосудорожными или кортикостероидами, наследственная предрасположенность к заболеванию остеопорозом, недостаточное питание).

До назначения Диферелина® (3,75 мг) необходимо подтвердить отсутствие у пациентки беременности;

В редких случаях терапия агонистами ГнРГ может выявить ранее не зафиксированную гонадотропную аденому гипофиза. У таких пациентов может проявляться гипофизарная апоплексия, характеризующаяся внезапными головными болями, рвотой, нарушениями зрения и офтальмоплегией.

Существует повышенный риск развития депрессии (что может быть тяжелой) у пациентов, проходящих лечение агонистами ГнРГ, в частности трипторелином. Учитывая это, пациентов нужно соответственно информировать и обеспечить надлежащим лечением в случае появления симптомов. Пациенты, находящиеся в состоянии депрессии, нуждаются в тщательном наблюдении в течение терапии.

Диферелин® (3,75 мг) содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть в целом средство свободно от натрия.

Следует с осторожностью назначать это лекарственное средство пациентам, которые лечатся антикоагулянтами, из-за риска возникновения гематом в месте инъекции;

Рак предстательной железы 

В начале терапия трипторелином, подобно другим агонистам ГнРГ, приводит к временному повышению сывороточных уровней тестостерона. В результате в течение первых недель лечения могут развиться единичные случаи временного ухудшения симптомов рака предстательной железы. В течение начального этапа лечения следует рассмотреть возможность дополнительного назначения соответствующего антиандрогена для нейтрализации начального увеличения уровня тестостерона в сыворотке крови и предупреждения ухудшения клинических симптомов.

Незначительное количество пациентов может испытать временное ухудшение симптомов рака предстательной железы и временного усиления боли, связанной с раком (боли при метастатическом поражении), что лечится симптоматически.

Как и в случае применения других агонистов ГнРГ, наблюдались единичные случаи возникновения компрессии спинного мозга или обструкции мочеиспускательного канала. В случае развития компрессии спинного мозга или нарушения функции почек применяют стандартные методы лечения этих осложнений, а в чрезвычайных случаях рассматривают возможность проведения немедленной орхиэктомии (хирургической кастрации). В течение первых недель лечения показан тщательный мониторинг, особенно пациентов с вертебральными метастазами, с риском возникновения компрессии спинного мозга и/или пациентов с обструкцией мочевых путей. По той же причине особую осторожность следует проявлять при назначении лечения пациентам с продромальными признаками компрессии спинного мозга;

После проведения хирургической кастрации трипторелин не вызывает в дальнейшем снижение уровня тестостерона в сыворотке крови.

Длительная нехватка андрогена вследствие двусторонней орхиэктомии или введения аналогов ГнРГ повышает риск потери костной массы и может привести к заболеванию остеопорозом, а также повышает риск перелома костей.

Андроген-депривационная терапия может вызвать удлинение интервала QT.

Относительно пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе или соответствующими факторами риска, а также у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT (см. Раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врачам следует оценить соотношение пользы и риска, в частности потенциальную возможность желудочковой тахикардии типа «пируэт», прежде чем назначать Диферелин® (3,75 мг).

К тому же, согласно эпидемиологическим данным, было определено, что во время антиандрогенной терапии у пациентов возможны изменения в обмене веществ (например нарушение толерантности к глюкозе) или повышение риска заболеваний сердечно-сосудистой системы. Хотя проспективные данные не подтвердили связь между терапией аналогами ГнРГ и повышением летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, пациенты с высоким риском нарушения обмена веществ и сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы перед началом лечения и им необходимо находиться под надлежащим наблюдением в течение проведения антиандрогенной терапии.

В связи с длительной нехваткой андрогена лечение аналогами ГнРГ может повысить риск анемии. Этот риск нужно оценить и следует должным образом наблюдать за состоянием таких пациентов.

Введение трипторелина в лекарственных дозах препятствует работе гипофизарно-гонадной системы. Как правило, ее нормальное функционирование восстанавливается после прекращения терапии. Поэтому данные диагностических тестов на функцию гипофизарно-гонадной системы, которые проводятся во время терапии аналогами ГнРГ и после ее прекращения, могут быть ложными.

Возможно повышение активности кислой фосфатазы во время начального периода терапии.

Может быть полезным проведение периодической проверки уровня тестостерона в крови с помощью точного метода, поскольку его показатель не должен превышать 1 нг/мл.

У женщин

Перед назначением Диферелина® (3,75 мг) нужно убедиться, что пациентка не беременна.

При использовании агонистов ГнРГ существует значительный риск снижения минеральной плотности костной ткани, в среднем на 1% в месяц во время шестимесячного курса терапии. Снижение минеральной плотности костной ткани на 10% повышает риск переломов костей в 2-3 раза.

Согласно имеющимся данным, снижение костной плотности у большинства женщин прекращается после завершения терапии.

Пока не существует конкретной информации относительно пациенток с выявленным остеопорозом или факторами риска заболевания остеопорозом (например, злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение средствами, которые вызывают снижение минеральной плотности костной ткани, например противосудорожными или кортикостероидами, наследственная склонность к заболеванию остеопорозом, недостаточное питание, например нервно-психическая анорексия). Поскольку снижение минерализации костей может быть губительным для таких пациенток, решение о назначении трипторелина следует принимать индивидуально. Терапию можно начинать, только если положительный эффект превышает риск согласно тщательно проведенной оценке. Необходимо уделить внимание дополнительным мерам для противодействия снижению минеральной плотности костной ткани.

Женское бесплодие

Восстановление фолликулов может значительно возрасти вследствие введения трипторелина вместе с гонадотропными гормонами склонным к этому пациенткам и особенно пациенткам с синдромом поликистоза яичников. Как и в случае применения других аналогов ГнРГ, было зафиксировано возникновение синдрома гиперстимуляции яичников, связанного с применением трипторелина вместе с гонадотропными гормонами.

Реакция яичников на применение трипторелина вместе с гонадотропными гормонами может отличаться у разных пациенток, принимающих одинаковую дозу, и в некоторых случаях у одной пациентки во время разных циклов.

Необходимо обеспечение пристального медицинского надзора при индуцированной овуляции с проведением точного и регулярного биологического и клинического контроля: экспресс-тесты на уровень эстрогенов в плазме крови, УЗИ (см. раздел «Побочные реакции»).

При чрезмерной реакции яичников рекомендуется прервать цикл стимуляции путем прекращения введения гонадотропных гормонов.

У пациенток с почечной и печеночной недостаточностью конечный период полувыведения в среднем составляет 7-8 часов, тогда как его средний показатель у здоровых женщин составляет 3-5 часов. Несмотря на такое длительное действие, трипторелина уже не должно быть в крови на момент пересадки эмбриона.

Эндометриоз и лечение фибромиомы матки перед оперативным вмешательством

Регулярное применение, каждые 4 недели, одного флакона лекарственного средства Диферелин® (3,75 мг) вызывает постоянную гипогонадотропную аменорею.

При возникновении генитального кровотечения после первого месяца необходимо определить уровень эстрадиола в плазме крови. Если показатель составляет менее 50 пг/мл, следует провести исследование на возможное органическое поражение.

Поскольку менструация в период лечения трипторелином должна прекратиться, следует сообщить пациентке о необходимости проинформировать своего врача в случае продолжения обычного менструального цикла.

Во время прохождения курса терапии и в течение 1 месяца после введения последней инъекции необходимо применять негормональные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

После прекращения терапии функция яичников восстанавливается и овуляция происходит примерно через 2 месяца после введения последней инъекции.

При лечении маточных фиброидов рекомендуется регулярно проводить исследование размера фиброида. Было зафиксировано несколько случаев кровотечения у пациенток с подслизистыми фиброидами при лечении аналогом ГнРГ. Как правило, кровотечение происходит на 6-10-й неделе от начала лечения.

Рак молочной железы

Для обеспечения адекватного угнетения функции яичников у женщин в предменопаузе лечение трипторелином назначают по крайней мере за 6-8 недель до начала терапии ингибитором ароматазы. Ежемесячные инъекции трипторелина следует проводить по графику и без перерывов весь период терапии ингибитором ароматазы;

У женщин в предменопаузе, которым диагностирован рак молочной железы и у которых после химиотерапии прекратились менструации, производство яичниками эстрогена может сохраняться или не сохраняться. Независимо от менструального статуса, необходимо подтвердить статус предменопаузы после химиотерапии и до начала терапии трипторелином по уровню концентрации эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови в соответствии с референтными значениями для женщин в предменопаузе во избежание нежелательного лечения трипторелином при развитии менопаузы на фоне химиотерапии. После начала лечения трипторелином важно подтвердить адекватное угнетение функции яичников (менопаузы, индуцированной аналогом гонадотропина) путем проведения тестов на циркулирующий ФСГ и тестов на уровень эстрадиола с целью установления статуса истинной постменопаузы, если эта подгруппа женщин рассматривается относительно лечения ингибитором ароматазы в соответствии с текущими рекомендациями клинической практики. Соответственно, угнетение функции яичников должно подтверждаться низкими концентрациями ФСГ и эстрадиола в крови до начала лечения ингибитором ароматазы. Тесты повторяют каждые три месяца в период этой комбинированной терапии трипторелином и ингибитором ароматазы;

Эти меры имеют целью избежать «рикошетного» увеличения уровней циркулирующего эстрогена на фоне терапии ингибитором ароматазы с соответствующими последствиями для рака молочной железы. Следует отметить, что уровни циркулирующего ФСГ снижаются в ответ на индуцированное аналогом гонадотропина подавление функции яичников (индуцированную менопаузу), в отличие от естественной менопаузы, при которой уровни ФСГ повышаются;

Трипторелин при его применении в качестве адъювантной терапии в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы связывают с высоким риском остеопороза. О случаях остеопороза чаще сообщали после применения трипторелина в сочетании с ингибитором ароматазы, чем в сочетании с тамоксифеном (39% по сравнению с 25%);

Плотность костной массы следует оценивать до начала терапии трипторелином, особенно у женщин с несколькими факторами риска развития остеопороза. Следует обеспечить тщательный мониторинг состояния этих пациентов, а при необходимости - лечение или профилактику остеопороза;

У женщин в предменопаузе лечение гормончувствительного рака молочной железы ранней стадии трипторелином в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы следует проводить после тщательной индивидуальной оценки рисков и преимуществ;

Пациенткам, которым отменено лечение трипторелином, следует также отменить терапию ингибиторами ароматазы в течение 1 месяца после последнего применения трипторелина пролонгированного высвобождения;

При применении трипторелина в сочетании или с ингибитором ароматазы, или тамоксифеном риск развития нарушений со стороны скелетно-мышечной системы (включая боль в суставах и скелетно-мышечную боль) составляет 89% на фоне ингибитора ароматазы и примерно 76% на фоне тамоксифена;

При применении трипторелина в сочетании или с экземестаном, или с тамоксифеном (см. раздел «Побочные реакции») сообщали об артериальной гипертензии как о предполагаемом побочном явлении, которое возникало очень часто. У женщин в предменопаузе, больных раком молочной железы, получающих трипторелин в сочетании или с экземестаном, или с тамоксифеном, целесообразно обеспечить регулярный мониторинг факторов риска сердечно-сосудистых нарушений и кровяного давления.

При применении трипторелина в сочетании или с экземестаном, или с тамоксифеном (см. раздел «Побочные реакции») сообщали о гипергликемии и диабете, как о предполагаемом побочном явлении, которое возникало часто. У женщин в предменопаузе, больных раком молочной железы, получающих трипторелин в сочетании или с экземестаном, или с тамоксифеном, целесообразно обеспечить регулярный мониторинг факторов риска диабета с регулярным мониторингом глюкозы крови, а при необходимости - назначить соответствующую противодиабетическую терапию в соответствии с национальными установками.

Депрессия возникала у примерно 50% пациенток, получавших трипторелин в сочетании или с тамоксифеном, или с экземестаном во всех группах лечения исследований TEXT и SOFT, однако у менее 5% пациенток депрессия была тяжелой (3-4 степени). Пациенток следует проинформировать об этом, а в случае появления симптомов-назначить соответствующее лечение. Пациентки с диагностированной депрессией или с депрессией в анамнезе во время лечения должны находиться под тщательным наблюдением;

Также следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению экземестана и тамоксифена относительно соответствующей информации по безопасности применения этих средств в сочетании с трипторелином;

Химиотерапия может вызвать временную аменорею или перманентное прекращение функции яичников из-за цитотоксического поражения гонадной ткани. Сохранение статуса предменопаузы после завершения химиотерапии следует подтвердить в соответствии с клиническими рекомендации путем определения концентрации эстрадиола и ФСГ в крови и сравнения полученных значений с референтными для женщин в предменопаузе;

Преждевременное половое созревание

Лечение детей с прогрессирующей опухолью головного мозга необходимо начинать после тщательной оценки риска и пользы от лечения.

У девочек начальная гонадная стимуляция может вызвать в течение первого месяца вагинальное кровотечение слабой или средней интенсивности.

После завершения терапии происходит развитие характеристик полового созревания.

Информация о состоянии репродуктивной функции у детей, проходивших лечение аналогами ГнРГ, ограничена. У большинства девочек регулярный менструальный цикл начинался в среднем через год после прекращения терапии.

Необходимо исключить возможность псевдопередчасного полового созревания (гонадная опухоль и опухоль надпочечников, а также гиперплазия) и гонадотропіннезалежного преждевременного полового созревания (тестикулярний токсикоз, семейная гиперплазия клеток Лейдига).

Во время лечения преждевременного полового созревания центрального генеза агонистами ГнРГ может снижаться минеральная плотность костной ткани. Однако после прекращения лечения происходит дальнейшее накопление костной массы, а на максимальную костную массу в позднем пубертатном периоде лечение не влияет.

После прекращения лечения агонистами ГнРГ может развиваться смещение эпифиза головки бедра. Предполагают, что низкая концентрация эстрогена во время лечения агонистами ГнРГ ослабляет эпифизарную пластинку. Ускорение роста после завершения лечения приводит к уменьшению силы, необходимой для смещения эпифиза.

Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось. Однако способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами может быть затруднена вследствие головокружения, сонливости и нарушений зрения, которые являются возможными нежелательными эффектами терапии или результатом основного заболевания.

Беременность

Трипторелин нельзя применять во время беременности, поскольку сопутствующее применение агонистов ГнРГ связано с теоретическим риском аборта или пороков развития у ребенка. Перед началом лечения потенциально фертильным женщинам следует пройти тщательное обследование, чтобы исключить вероятность беременности. Во время лечения и до восстановления менструаций следует применять негормональные методы контрацепции;

Перед назначением Диферелина® (3,75 мг), в частности перед лечением от бесплодия, необходимо убедиться, что пациентка не беременна;

У этой категории пациенток нет клинических доказательств причинно-следственной связи между применением трипторелина и любым последующим атипичным развитием ооцитов или беременности или ее последствия;

Кормление грудью

Трипторелин противопоказано применять в период кормления грудью.

Дозы

Рак предстательной железы

Одна внутримышечная инъекция Диферелин® (3,75 мг) каждые 4 недели;

Продолжительность лечения

При лечении высокорискованного локализованного или местнораспространенного гормонзависимого рака предстательной железы, когда лекарственное средство применяют как сопутствующую терапию и после радиотерапии, клинические данные продемонстрировали, что радиотерапия с последующей долговременной антиандрогенной терапией является более приемлемой, чем радиотерапия с последующей краткосрочной антиандрогенной терапией (см. раздел «Фармакодинамика»);

Продолжительность антиандрогенной терапии, рекомендованная медицинскими пособиями пациентам с высокорискованным локализованным или местнораспространенным раком предстательной железы, которые проходят радиотерапию, составляет 2-3 года.

Пациентам с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые не проходили хирургическую кастрацию и получают агонист ГнРГ, например трипторелин, и для которых лечение абиратерона ацетатом как ингибитором биосинтеза андрогенов или энзалутамидом как ингибитором функции рецепторов андрогенов является приемлемым, терапию агонистом ГнРГ следует продолжать.

Преждевременное половое созревание 

Лечение детей трипторелином нужно проводить под тщательным наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога с опытом лечения преждевременного полового созревания центрального генеза.

Дети с массой тела до 20 кг: половина (1/2) дозы внутримышечно каждые 4 недели (28 дней), то есть введение половины объема приготовленной суспензии.

Дети с массой тела от 20 до 30 кг: две трети (2/3) дозы внутримышечно каждые 4 недели (28 дней), то есть введение двух третей объема приготовленной суспензии.

Дети с массой тела более 30 кг: 1 доза внутримышечно каждые 4 недели (28 дней), то есть введение полного объема приготовленной суспензии.

Эндометриоз

Одна внутримышечная инъекция Диферелин® (3,75 мг) каждые 4 недели;

Лечение необходимо начинать в первые пять дней менструального цикла;

Продолжительность лечения зависит от начальной степени тяжести эндометриоза и уменьшения клинических проявлений (функциональных и анатомических) во время лечения. Курс лечения эндометриоза должен составлять не менее 4 месяцев и не более 6 месяцев. Не рекомендуется начинать второй курс лечения трипторелином или другим аналогом ГнРГ;

Женское бесплодие

Обычная терапевтическая схема базируется на применении одного флакона Диферелин® (3,75 мг), который применяют внутримышечно на второй день менструального цикла. Сочетание с гонадотропинами следует начинать после достижения гипофизарной десенсибилизации (уровень плазменного эстрогена не превышает 50 пг/мл), обычно на 15-й день после инъекции Диферелин® (3,75 мг).

Лечение фибромиомы матки перед оперативным вмешательством

Одна внутримышечная инъекция Диферелин® (3,75 мг) каждые 4 недели;

Лечение необходимо начинать в первые пять дней менструального цикла;

Продолжительность лечения ограничивается 3 месяцами.

ВНИМАНИЕ! Важно, чтобы инъекция лекарственного средства пролонгированного высвобождения была выполнена точно по рекомендациям в инструкции для медицинского применения лекарственного средства. Каждую неудачную инъекцию, после которой в шприце остается лекарственного средства больше, чем предусмотрено инструкцией, необходимо регистрировать.

Рак молочной железы 

Одна внутримышечная инъекция каждые 4 недели в сочетании с тамоксифеном или ингибитором ароматазы;

Терапию трипторелином начинают после завершения химиотерапии, сразу после подтверждения статуса предменопаузы (см. раздел «Особенности применения»);

Лечение трипторелином обязательно начинают минимум за 6-8 недель до начала лечения ингибитором ароматазы. Прежде чем начинать лечение ингибитором ароматазы необходимо провести не менее двух инъекций трипторелина (с интервалом 4 недели между инъекциями);

Во время лечения ингибитором ароматазы терапию трипторелином прерывать нельзя во избежание «рикошетного» повышения уровней циркулирующих эстрогенов у женщин в предменопаузе;

Рекомендуемая продолжительность лечения в случае адъювантной терапии вместе с другой гормонотерапией составляет не более 5 лет.

Следует строго избегать случайных внутрисосудистых инъекций из-за того, что Диферелин® (3,75 мг) является микросферической суспензией для инъекций.

НИЖЕСЛЕДУЮЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ТОЛЬКО ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ

Инструкция по использованию лекарственного средства

Дети

Диферелин® 3,75 мг предназначен для лечения преждевременного полового созревания у детей (начало заболевания у девочек в возрасте до 8 лет и у мальчиков в возрасте до 10 лет) под тщательным наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога с опытом лечения преждевременного полового созревания центрального генеза.

В случае передозировки рекомендовано симптоматическое лечение.

Общая переносимость у мужчин (см. раздел «Особенности применения»)

Из-за того, что пациенты с местнораспространенным или метастатическим гормонзависимым раком предстательной железы обычно являются лицами пожилого возраста и имеют другие заболевания, распространенные у пациентов этой возрастной группы, у более чем 90% больных, участвовавших в клинических исследованиях, наблюдались нежелательные явления и часто было сложно определить причинно-следственные связи;

По наблюдениям лечения другими агонистами ГнРГ или хирургической кастрации, самые частые побочные реакции, связанные с терапией трипторелином, являются последствиями его ожидаемого фармакологического действия. Они включали приливы и снижение либидо.

За исключением иммуноаллергических реакций (редко) и реакций в месте инъекции (< 5%), все известные побочные явления связаны с изменениями уровней тестостерона.

Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). Частоту нежелательных реакций, которые были зафиксированы в послерегистрационный период, нельзя определить, поэтому она отмечается как «неизвестная».

Указанные ниже побочные реакции расценивались как по крайней мере возможно связанные с терапией трипторелином. Возникновение большинства из них связывают с биохимической или хирургической кастрацией.

Удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») 

* Эта частота основывается на общей для всех агонистов ГнРГ частоте побочных реакций.

Трипторелин вызывает временное повышение уровня тестостерона, циркулирующего в крови, в течение первой недели после введения первой инъекции лекарственного средства в пролонгированной форме. Во время начального повышения уровня тестостерона, циркулирующего в крови, у некоторых пациентов (≤ 5%) возможно ухудшение симптомов имеющегося рака предстательной железы («вспышка»), что, как правило, выражается в симптомах со стороны мочевых путей (< 2%) и болях при метастатическом поражении (5 %), которые лечатся симптоматически. Симптомы имеют временный характер и обычно исчезают через 1-2 недели.

Были зафиксированы единичные случаи обострения симптомов заболевания, обструкции уретры или спинальной компрессии вследствие метастаза. Поэтому пациенты с метастатическим поражением позвоночника и/или обструкцией верхних или нижних мочевых путей должны находиться под пристальным наблюдением в течение первых нескольких недель терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Применение агонистов ГнРГ при лечении рака предстательной железы повышает риск потери костной массы и может привести к остеопорозу, а также повышает риск перелома костей;

Было зафиксировано повышение уровня лимфоцитов у пациентов, проходивших лечение аналогами ГнРГ. Такой вторичный лимфоцитоз, очевидно, связан с кастрацией, которая была вызвана ГнРГ, и свидетельствует об участии гонадальных гормонов в инволюции тимуса.

У пациентов, получающих длительную терапию аналогом ГнРГ вместе с облучением, может наблюдаться большее количество побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, которые связаны с применением радиотерапии.

Общая переносимость у женщин (см. раздел «Особенности применения») 

Как следствие снижения уровня эстрогенов наиболее распространенными побочными эффектами (которые ожидаются у более 10 % женщин) были головная боль, снижение либидо, нарушение сна, изменения настроения, диспареуния, дисменорея, генитальное кровотечение, синдром гиперстимуляции яичников, гипертрофия яичников, тазовая боль, боль в животе, вульвовагинальная сухость, гипергидроз, приливы и астения.

Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). Частоту нежелательных реакций, которые были зафиксированы в послерегистрационный период, нельзя определить, поэтому она отмечается как «неизвестная».

Указанные ниже побочные реакции расценивались как по крайней мере возможно связанные с терапией трипторелином. Возникновение большинства из них связывают с биохимической или хирургической кастрацией.

*Длительное применение: эта частота основывается на общей для всех агонистов ГнРГ частоте побочных реакций.

**Кроткодлительное применение: эта частота основывается на общей для всех агонистов ГнРГ частоте побочных реакций.

В начале лечения, во время временного повышения уровня эстрадиола в крови, очень часто (≥ 10%) могут обостряться симптомы, характерные для эндометриоза, в частности тазовая боль, дисменорея. Такие симптомы имеют временный характер и обычно проходят через 1-2 недели.

В течение одного месяца после проведения первой инъекции возможно возникновение генитального кровотечения, включая метроррагию и меноррагию.

При лечении бесплодия с использованием гонадотропных гормонов возможно возникновение синдрома гиперстимуляции яичников. Могут наблюдаться гипертрофия яичников, диспноэ, тазовые боли и/или боли в животе.

Длительное применение аналогов ГнРГ может привести к потере костной массы и является фактором риска развития остеопороза.

Рак молочной железы

Наиболее частыми побочными реакциями на фоне терапии трипторелином в период до 5 лет в сочетании или с тамоксифеном, или с ингибитором ароматазы в исследованиях TEXT и SOFT были приливы, нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, утомляемость, бессонница, гипергидроз, вульвовагинальная сухость и депрессия.

Нежелательные реакции, о которых сообщали на фоне применения трипторелина в сочетании с тамоксифеном (N=2325) или в сочетании с экземестаном (N=2318), представлены в следующей таблице и классифицированы по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000);

Указанные выше побочные реакции следует иметь в виду дополнительно к информации о побочных реакциях трипторелина у мужчин и женщин в предыдущих таблицах для полного описания профиля побочных реакций при применении супрессора функции яичников в комбинации либо с экземестаном, либо с тамоксифеном;

Остеопороз наблюдали с более высокой частотой на фоне применения трипторелина с экземестаном, чем с тамоксифеном (39% по сравнению с 25%) (см. раздел «Особенности применения»);

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и переломы также чаще отмечали у пациенток, получавших трипторелин в сочетании с экземестаном, чем с тамоксифеном (соответственно 89% по сравнению с 76% и 6,8% по сравнению с 5,2%);

При применении трипторелина в комбинации или с экземестаном, или с тамоксифеном сообщали об артериальной гипертензии как о предполагаемом побочное явление, возникало очень часто (соответственно 23% и 22%);

На фоне применения трипторелина в сочетании или с экземестаном, или с тамоксифеном возникали часто случаи гипергликемии и сахарного диабета как предполагаемое побочное явление (гипергликемия - соответственно 2,6% и 3,4%; сахарный диабет - 2,3% и 2,3%);

Общая переносимость у детей (см. раздел «Особенности применения») 

По наблюдениям лечения другими агонистами ГнРГ, наиболее частые побочные реакции, связанные с терапией трипторелином во время клинических исследований, возникали из-за его ожидаемого фармакологического действия: среди этих эффектов было вагинальное кровотечение, иногда низкой интенсивности (кровомазання).

Частота возникновения нежелательных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). Частоту нежелательных реакций, которые были зафиксированы в послерегистрационный период, нельзя определить, поэтому она отмечается как «неизвестная».

Указанные ниже побочные реакции считались по крайней мере возможным следствием лечения трипторелином.

Сообщения о побочных реакциях 

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Смешивание порошка с растворителем следует выполнять непосредственно перед инъекцией. Следует использовать только тот растворитель, который содержится в упаковке.

1 флакон с порошком в комплекте с растворителем по 2 мл (маннит (Е 421), вода для инъекций) в ампуле, шприцем для одноразового использования и двумя иглами (в блистерной упаковке) в картонной коробке.

По рецепту.

ИПСЕН ФАРМА БИОТЕК.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Парк д'активите дю Плато де Синь департаментская дорога № 402, 83870 Синь, Франция.