Инструкция Бондронат концентрат для раствора для инфузий 6 мг флакон 6 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

БОНДРОНАТ®

(BONDRONAT®)

Состав:

действующее вещество: ibandronic acid;

1 флакон (6 мл) препарата содержит 6 мг ибандроновой кислоты (в форме натрия и бандроната моногидрата 6,750 мг);

другие составляющие:

натрия хлорид; кислота уксусная ледяная; натрия ацетат, тригидрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор без видимых примесей.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Кислота ибандроновая.

Код АТХ. М05В А06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ибандроновая кислота – бисфосфонат, который специфически действует на костную ткань. Оказывает селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам костной ткани. Угнетает активность остеокластов, хотя точный механизм до сих пор неизвестен.

In vivo ибандроновая кислота предупреждает костную деструкцию, вызванную экспериментально индуцированной блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолями и экстрактами опухолей. Угнетение эндогенной костной резорбции также было документировано в кинетических исследованиях 45Са путем высвобождения радиоактивного тетрациклина, предварительно введенного в костную ткань.

Ибандроновая кислота не влияет на минерализацию костей в случае назначения доз, значительно превышающих фармакологически эффективные.

Резорбция костной ткани вследствие злокачественного заболевания характеризуется чрезмерной резорбцией костной ткани, не сбалансированной соответствующим образованием костной ткани. Ибандроновая кислота селективно ингибирует активность остеокластов, снижая костную резорбцию и таким образом уменьшая костные осложнения злокачественного заболевания.

Фармакокинетика.

После инфузии продолжительностью 2 ч в дозе 2, 4 и 6 мг фармакокинетические параметры ибандроновой кислоты пропорциональны дозе.

Деление.

После первичной системной экспозиции ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выделяется с мочой. У человека очевидный конечный объем распределения составляет по меньшей мере 90 л и примерно 40-50% от количества циркулирующего в крови препарата, проникает в костную ткань и накапливается в ней. С белками плазмы крови связывается около 87% при применении в терапевтических концентрациях, следовательно, через замещение наблюдается низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Метаболизм.

Нет данных о метаболизме ибандроновой кислоты у животных и человека.

Вывод.

Диапазон очевидного периода полувыведения широк и зависит от дозы и чувствительности метода анализа. Очевидный терминальный период полувыведения колеблется в пределах 10-60 часов. Однако начальные уровни препарата в плазме крови быстро снижаются и достигают 10% от пикового значения в течение 3 часов и 8 часов после в/в или перорального применения соответственно. При внутривенном введении ибандроновой кислоты с интервалом в 4 нед в течение 48 нед у пациентов с метастатическими поражениями костей системной кумуляции не отмечалось.

Общий клиренс и бандроновой кислоты – низкий и в среднем составляет 84-160 мл/мин. Почечный клиренс (около 60 мл/мин у здоровых женщин в период постменопаузы) составляет 50-60% от общего и зависит от клиренса креатинина. Разница между очевидным общим и почечным клиренсом отражает поглощение препарата костной тканью.

Пути секреции явно не включают в себя известные кислотную и основную системы транспортировки, вовлеченные в выделение других действующих веществ. Кроме того, ибандроновая кислота не ингибирует основные печеночные изоферменты P450 у человека и не индуцирует систему цитохрома P450 у крыс.

Фармакокинетика в особых случаях.

Пол.

Биодоступность и показатели фармакокинетики и бандроновой кислоты не зависят от пола.

Роса.

Нет данных о клинически значимой межэтнической разнице между пациентами монголоидной и евро-пеоидной расы относительно распределения ибандроновой кислоты. О пациентах негроидной расы данных недостаточно.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Почечный клиренс и бандроновой кислоты у пациентов с разной стадией почечной недостаточности связан с клиренсом креатинина. У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (средний рассчитанный клиренс креатинина = 21,2 мл/мин) средняя площадь под кривой 0-24 «концентрация – время», скорректированная по дозе, увеличивается на 110% по сравнению со здоровыми добровольцами. В исследовании клинической фармакологии WP18551 после внутривенного введения однократной дозы 6 мг (15-минутная инфузия) средняя площадь под кривой 0-24 «концентрация-время» увеличивается на 14% и 86% соответственно у лиц с незначительной (средний клиренс креатинина – 6 /мин) и умеренной почечной недостаточностью (средний клиренс креатинина – 41,2 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами (средний клиренс креатинина – 120 мл/мин). Средняя Сmax

не росла у пациентов с незначительной почечной недостаточностью и возрастала на 12% у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Для пациентов с незначительной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥50 и <80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с раком молочной железы и метастатическим поражением костной ткани с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥30 и <50 мл/мин) или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), получающих лечение с целью профилактики скелетных повреждений рекомендуется коррекция дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»).

Нет данных о фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с печеночной недостаточностью. Печень играет незначительную роль в клиренсе и бандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выводится почками и путем поглощения костной тканью. Таким образом, для больных с печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку связывание ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях с белками плазмы крови незначительно (около 87%), маловероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени приведет к клинически значимому повышению концентрации свободного препарата.

Пожилой возраст (см. «Способ применения и дозы»).

Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Поскольку функция почек уменьшается с возрастом, это единственный фактор, который следует учесть (см. раздел «Пациенты с почечной недостаточностью»).

Дети (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нет данных о применении препарата Бондронат у детей до 18 лет.

Клинические свойства.

Показания.

– Профилактика скелетных повреждений (патологические переломы, поражения костной ткани, требующие лучевой терапии или хирургического лечения) у больных раком молочной железы и метастатическим поражением костной ткани.

– Лечение гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях с метастазами или без них.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или любому другому компоненту препарата (см. раздел «Состав»).

Гипокальциемия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Метаболические взаимодействия не считаются возможными, поскольку ибандроновая кислота не ингибирует основные печеночные изоферменты Р450 у человека и не индуцирует систему печеночного цитохрома Р450 (см. раздел «Фармакокинетика»). Выводится ибандроновая кислота путем почечной экскреции и не подлежит биотрансформации.

С осторожностью применять Бондронат с аминогликозидами, поскольку обе субстанции могут снижать уровень кальция в сыворотке крови в течение длительного времени. Также при одновременном применении этих препаратов следует обратить внимание на гипомагниемию.

Особенности применения.

Пациенты с нарушением костного и минерального метаболизма

До начала лечения препаратом Бондронат по поводу метастатического поражения костной ткани следует откорректировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и минерального обмена веществ. Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D. Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и/или витамина D, следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.

Анафилактическая реакция/шок

Сообщалось о случаях анафилактической реакции/шока, включая летальные случаи, у пациентов, получавших лечение внутривенной и бандроновой кислотой. Во время введения препарата должны быть быстродоступны средства соответствующей медицинской помощи и мониторинга. При возникновении анафилактической или другой тяжелой реакции гиперчувствительности/аллергической реакции следует немедленно прекратить инъекцию и начать соответствующее лечение.

Остеонекроз челюстных костей

При применении бисфосфонатов зарегистрированы случаи остеонекроза челюстных костей, обычно отмечавшихся при удалении зуба и/или в связи с местными инфекциями (в том числе остеомиелитом) у пациентов со злокачественными новообразованиями, получавших лечение, включавшее внутривенное введение бисфос. Многие из этих пациентов также получали химиотерапию и кортикостероиды. Остеонекроз челюстных костей отмечали также у пациентов с остеопорозом, принимавших перорально бисфосфонаты.

При наличии сопутствующих факторов риска (таких как злокачественные заболевания, химиотерапия, лучевая терапия, применение кортикостероидов, ненадлежащая гигиена полости рта) до начала лечения бисфосфонатами следует рассмотреть вопрос о необходимости стоматологического обследования пациента с соответствующим профилактическим вмешательством.

В период лечения таким пациентам следует по возможности избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых на фоне применения бисфосфонатов развился остеонекроз челюстных костей, стоматологическое хирургическое вмешательство может привести к осложнению его течения. Нет данных о том, прекращение применения бисфосфонатов у пациентов, нуждающихся в стоматологическом вмешательстве, снижает риск развития остеонекроза челюстных костей. В каждом случае при принятии клинического решения врачу следует принять во внимание план лечения с учетом индивидуальной оценки соотношения пользы/риска.

Атипичные переломы бедра

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости отмечались при лечении бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или скоснопоперечные переломы могут быть в любом месте вдоль бедра – от несколько ниже малого вертела бедренной кости до несколько выше сверхвыростка. Эти переломы возникают после минимальной травмы или при отсутствии травмы, и некоторые пациенты испытывают боль в области бедра или паховую боль, часто ассоциирующуюся с характерными чертами стрессового перелома, на протяжении от нескольких недель до нескольких месяцев, прежде чем перелом проявится в виде полного перелома бедренной кости. . Переломы часто бывают двусторонними, поэтому следует осмотреть другое бедро у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и у которых возник диафизарный перелом бедренной кости. Также сообщалось о плохом сращении этих переломов. Вопрос о прекращении применения бисфосфонатов пациентам с подозреваемыми атипичными переломами бедренной кости необходимо рассмотреть до завершения оценки состояния пациента, учитывая индивидуальную оценку пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам следует рекомендовать сообщать о боли в области бедра, тазобедренного сустава или о паховой боли; все пациенты с такими симптомами должны быть обследованы по поводу неполного перелома бедренной кости.

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях не были выявлены признаки нарушения функции почек при длительной терапии препаратом Бондронат®

. Однако во время лечения препаратом Бондронат, согласно клинической оценке каждого пациента, рекомендуется контролировать функцию почек, содержание кальция, фосфора и магния в сыворотке крови (см. Способ применения и дозы).

Печеночная недостаточность

В связи с отсутствием клинических данных, рекомендации по дозировке не могут быть предоставлены для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»).

Сердечная недостаточность

Пациентам с риском развития сердечной недостаточности следует избегать чрезмерной гидратации.

Пациенты с гиперчувствительностью к другим бисфосфонатам

Следует проявлять осторожность в отношении пациентов с гиперчувствительностью к другим бисфосфонатам.

Вспомогательные вещества с известным эффектом

Натрий не входит в состав препарата Бондронат.

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет соответствующих данных по применению ибандроновой кислоты беременным женщинам. В исследованиях на крысах наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Бондронат не следует применять во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли ибандроновая кислота в грудное молоко. Исследования у лактирующих крыс продемонстрировали наличие низких уровней и бандроновой кислоты в молоке после внутривенного введения. Бондронат не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии ибандроновой кислоты на человека. В репродуктивных исследованиях у крыс при пероральном приеме и внутривенном введении в высоких суточных дозах ибандроновая кислота снижала фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая особенности профиля фармакодинамики и фармакокинетики, а также сообщенных побочных реакций, ожидается, что препарат Бондронат не будет иметь или будет иметь незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Бондронат должен назначать только врач, имеющий опыт лечения злокачественных новообразований.

Дозировка

Профилактика скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и метастатическим поражением костей

Рекомендуемая доза составляет 6 мг внутривенной инъекции после предварительного разведения в 100 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия или 100 мл 5% раствора глюкозы. Препарат вводится внутривенно капельно в течение не менее 15 мин один раз в 3-4 недели.

Более продолжительность инфузии (т.е. 15 мин) следует применять только для пациентов с нормальной функцией почек или с легкой почечной недостаточностью. Нет данных о применении более короткой продолжительности инфузии пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Врачам необходимо посмотреть раздел «Особые группы пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью» относительно рекомендаций по дозированию и введению для таких групп пациентов.

Лечение гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях

Терапию Бондронатом следует начинать только после проведения адекватной гидратации 0,9% раствором натрия хлорида (9 мг/мл). Доза препарата зависит от степени тяжести гиперкальциемии и типа опухоли. В целом пациентам с остеолитическими костными метастазами требуются меньшие дозы, чем пациентам с гуморальным типом гиперкальциемии. Для большинства пациентов с тяжелой гиперкальциемией (альбумин-корректированный кальций* сыворотки крови ≥ 3 ммоль/л или ≥ 12 мг/дл) 4 мг являются достаточной однократной дозой. Пациентам с умеренной гиперкальциемией (альбумин-корректированный кальций сыворотки крови < 3 ммоль/л или < 12 мг/дл) 2 мг является эффективной дозой. Наивысшая доза, которая применялась в клинических исследованиях, была 6 мг, однако эта доза не приводит к усилению эффекта.

*Концентрация альбумин-корректированного кальция в сыворотке крови рассчитывается по формуле:

альбумин-корректированный кальций = кальций сыворотки крови (ммоль/л) –

в сыворотке крови (ммоль/л) – [0,02 × альбумин (г/л)] + 0,8

или

альбумин-корректированный кальций = кальций сыворотки крови (мг/дл) +

в сыворотке крови (мг/дл) + 0,8×[4 – альбумин (г/дл)].

Для перевода значения альбуминкорригированного кальция в сыворотке крови, выраженного в ммоль/л, в мг/дл необходимо умножить на 4.

В большинстве случаев повышенный уровень кальция в сыворотке крови снижается до нормального уровня кальция в течение 7 дней. Среднее время до рецидива (повторное увеличение концентрации альбуминкорригированного кальция сыворотки крови до уровня более 3 ммоль/л) составляло 18-19 дней при дозах 2 и 4 мг. Среднее время до рецидива при введении 6 мг составляло 26 дней.

Ограниченное число пациентов (50 пациентов) получили вторую инфузию вследствие гиперкальциемии. При рецидиве гиперкальциемии или недостаточной эффективности возможно повторное введение препарата.

Препарат Бондронат разводят в 500 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия или 500 мл 5% раствора глюкозы и вводят в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Коррекция дозы не требуется (см. раздел Фармакокинетика).

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с легкой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥50 и <80 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

С целью профилактики скелетных повреждений у пациентов с раком молочной железы и метастатическими поражениями костей и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥30 и <50 мл/мин) или тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) необходимо соблюдать следующие. . раздел «Фармакокинетика»):