Апсибин таблетки покрытые пленочной оболочкой 500 мг блистер №120

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

АПСИБИН

(APCIBIN)

Состав:

действующее вещество: сapecitabine;

1 таблетка содержит 150 мг или 500 мг капецитабина;

другие составляющие: натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH112), гипромеллоза (6 cps), лактоза безводная DCL22, магния стеарат, опадрай розовый железа оксид желтый (Е 172)) – для таблеток по 150 мг, опадрай розовый 03A540003 (гипромелоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172)) – для таблеток мг.

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 150 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатые с гравировкой «150» с одной стороны и «RDY» с другой;

таблетки по 500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатые с гравировкой «500» с одной стороны и «RDY» с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Капецитабин – производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, который активируется в ткани опухоли и оказывает на нее селективное цитотоксическое действие. Сам капецитабин не оказывает цитотоксического действия, однако превращается в цитотоксическое соединение – фторурацил (5-ФУ). Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилазы, что таким образом сводит к минимуму системное влияние 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ образует в клетках опухоли его более высокие концентрации, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального приема капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли выше, чем в здоровых тканях, в 3,2 раза. Отношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21,4, отношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в окружающих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилазы, которая способна превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях .

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки путем двух разных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5"10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Эта связь угнетает образование тимидилата из урацила. В свою очередь, очень важен для синтеза ДНК, так как недостаточность этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. РНК и синтез белка.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего биотрансформация проходит в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (АUС) 5'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации Сmax капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,47, 3,05, 12,1 , 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тmax равно 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 часа, а АUС – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг х час/мл соответственно.

Связь с белками

Для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (в основном с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилестеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышают уровни в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.

АUС для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксическими только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ.

Затем 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-(3-аланина (ФБАЛ); этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидинДиг которой ограничивает скорость реакции.

Вывод

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Фармакокинетика капецитабина изучалась для диапазона доз 502-3514 мг/м2/день. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35% и больше не повышается (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер.

После перорального приема метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95,5%, с калом – 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% принятой дозы. Приблизительно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Фармакокинетика в специальных клинических группах.

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5Г-ДФУР, 5-ФУ и ФБА.

Больные с метастазирующим поражением печени. У больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, клинически значимых изменений фармакокинетики капецитабина не наблюдается. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависят от клиренса креатинина (КК). УК влияет на величину АУС 5'-ДФУР (увеличение АУС на 35% – при снижении УК на 50%) и ФБАЛ (увеличение АУС на 114% при снижении УК на 50%). ФБАЛ – метаболит, не имеющий антипролиферативной активности; 5'-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ.

Пациенты пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. АУС ФБАЛ увеличивается у больных в возрасте от 65 лет (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением АУС ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Клинические свойства.

Показания.

Рак молочной железы:

- местный распространенный или метастазирующий рак молочной железы в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;

- местный распространенный или метастазирующий рак молочной железы после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

- рак ободочной кишки, в адъювантной терапии;

– препарат первого ряда для лечения колоректального рака с метастазами.

Рак пищевода и желудка:

препарат первого ряда для лечения распространённого рака пищевода и желудка.

Противопоказания

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата или фторурацилу. Известен дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина.

Особые меры безопасности.

Утилизация неиспользованного и с просроченным сроком годности: поступление препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновению кровотечений через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения препаратом. В ходе исследований после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению АУС варфарина на 57% и МНО на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин ингибирует изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с препаратами.

Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшихся симптомами интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Исследования по взаимодействию капецитабина и фенитоина не проводились, однако допускается, что в его основе лежит подавление изофермента СYР2С9 под влиянием капецитабина.

Лейковорин (фолиновая кислота). Лейковорин не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности препарата: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, а при комбинированном применении с лейковорином (30 мг перорально) 2000 мг/м2 в день.

Соривудин и его аналоги

. Имеются данные о клинически значимом взаимодействии между соривудином и 5-ФУ в результате угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому капецитабин нельзя одновременно применять со соривудином или его структурными аналогами вроде бривудина (см. «Противопоказания»). Период между началом лечения капецитабином и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять не менее 4 нед.

Антациды. Влияние антацидов, содержащих алюминия и гидроксид магния, на фармакокинетику капецитабина изучалось у пациентов с опухолями. Антациды, содержащие алюминия и гидроксид магния (Маалокс), незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме крови; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Алопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В этой связи следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м2/сут при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м2/сут) по сравнению с 3000 мг/м2/сут при применении капецитабина в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м7 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки 2000 мг/м2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии. ятнице, 6-недельном курсе лучевой терапии.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов.

Взаимодействие «лекарственное средство – еда». Пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 мин после еды. Поскольку данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать препарат во время еды. Прием капецитабина с пищей приводит к замедлению скорости всасывания препарата.

Особенности применения.

Терапию капецитабином проводят под внимательным контролем врача. Нельзя проводить лечение капецитабином в комбинации с другим лекарственным средством, если такое противопоказано. Токсическое действие, зависящее от дозы: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (долонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не нуждаются в полной отмене препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. Капецитабин может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТC

, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени – как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сут или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация.

Необходимо предупреждать развитие дегидратации и коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение капецитабином следует немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы при возникновении преципитирующих побочных явлений производится по необходимости.

Доллонно-подошвенный синдром (долонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома I-III степеней токсичности. Время до появления синдрома при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем – 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного. Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление волдырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, что не позволяет пациентам передвигаться.

При появлении ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при последующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Больным, одновременно получающим капецитабин и цисплатин, применение витамина В6 (пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает в себя инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ. Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечных аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении капецитабина пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевание центральной или периферической нервной системы. При назначении капецитабина пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например с метастазами в мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении капецитабина пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты – производные кумарина. В ходе исследования взаимодействия наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (АUС) 8-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изофермента 2С9 цитохрома Р450. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное соотношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности препарата для больных с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно мониторировать у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхний предел нормы более чем в 3 раза или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2,5 раза по сравнению с верхним пределом нормы, применение капецитабина следует остановить. Лечение капецитабином можно восстановить при понижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина – 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с общей группой пациентов.

Поскольку препарат содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять капецитабин.

Применение пациентам пожилого возраста

У больных с метастазирующим колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших капецитабин в режиме монотерапии, частота возникновения желудочно-кишечной токсичности была подобна таковой в группе пациентов в целом. У больных старше 80 лет явления желудочно-кишечной токсичности (диарея, тошнота и рвота) III и IV степеней развивались чаще, чем у младших пациентов. При применении капецитабина в сочетании с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения по сравнению с больными более молодого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены лечения в связи с побочными явлениями по сравнению с больными 60 лет.

Больные пожилого возраста с нарушениями функции почек

Больных с нарушением функции почек, которым назначен капецитабин, следует тщательно наблюдать. Частота побочных явлений III и IV степени тяжести, связанных с применением 5-ФУ, была выше у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин).

Больные пожилого возраста с нарушениями функции печени

Больных с нарушением функции печени, которым назначен капецитабин, следует тщательно наблюдать. Влияние нарушения функции печени, не обусловленного метастазами в печень или тяжелым нарушением функции почек, на распределение капецитабина неизвестно.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Капецитабин следует считать возможным тератогеном для человека. Применение капецитабина беременным не изучалось, однако, основываясь на фармакологических и токсикологических свойствах препарата, следует признать, что применение капецитабина может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал эмбриотальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности применять капецитабин не следует. Если капецитабин назначают в период беременности или наступает у пациентки, которая уже принимает этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности при лечении капецитабином.

Неизвестно, проникает ли капецитабин в грудное молоко. В грудном молоке лактирующих животных были обнаружены значительные количества метаболитов капецитабина. Поэтому при лечении капецитабином не рекомендуется младенцев кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецитабин может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы.

Стандартная дозировка

Препарат принимают перорально, не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотератия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая суточная доза капецитабина составляет 2500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов; принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего совершить недельный перерыв. Суммарную суточную дозу капецитабина распределяют на два приема (по 1250 мг/м2 поверхности тела с утра и вечером).

Комбинированная терапия

Рак молочной железы: в комбинации с доцетакселом по 1250 мг/м3 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м2 1 раз в 3 недели). Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка и пищевода: в режиме комбинированного лечения начальную дозу капецитабина необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза непрерывном применении. Включение биологического препарата в схему комбинированного применения не повлияло на начальную дозу капецитабина. Общая рекомендованная продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Противо рвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, получающим капецитабин в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина.

Дозу капецитабина рассчитывают по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы капецитабина 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчет стандартной и сниженной начальной дозы капецитабина 1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела