Анжелик таблетки покрытые оболочкой №28

действующие вещества: эстрадиол, дроспиренон;

1 таблетка содержит эстрадиола (в виде эстрадиола гемигидрата) 1,0 мг и дроспиренона 2,0 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, повидон 25 000, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлоза, макрогол 6 000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, умеренно красного цвета таблетки, покрытые оболочкой, с тиснением «DL» в правильном шестиугольнике с одной стороны.

Гормоны половых желез. Эстроген-гестагенные комбинации.

Код АТХ G03F A17.

Фармакодинамика.

Эстрадиол.

Анжелик содержит синтетический 17β-эстрадиол, который по своим химическим и биологическим свойствам идентичен эстрадиолу, вырабатываемому в организме человека. Он компенсирует уменьшение выработки эстрогена у женщин в менопаузе и облегчает симптоматику постменопаузального периода. Эстрогены предупреждают потерю костной массы после менопаузы или овариэктомии.

Дроспиренон.

Дроспиренон является синтетическим прогестогеном.

Поскольку эстрогены провоцируют рост эндометрия, монотерапия эстрогенами повышает риск гиперплазии и рака эндометрия. Применение дополнительно прогестогена снижает, но не исключает полностью вызванный эстрогенами риск гиперплазии эндометрия у женщин с сохраненной маткой.

Дроспиренон проявляет антагонистическую активность в отношении альдостерона. Поэтому может наблюдаться увеличение выведения натрия и воды и снижение экскреции калия.

В доклинических исследованиях дроспиренон не показал эстрогенной, глюкокортикоидной или антиглюкокортикоидной активности.

Данные, полученные в ходе клинических исследований.

Уменьшение симптомов дефицита эстрогенов и улучшение профиля кровотечений.

В течение нескольких первых недель лечения было достигнуто уменьшение менопаузальных симптомов. Аменорея наблюдалась у 73% женщин в течение 10-12 месяцев лечения. Менструальноподобные кровотечения и/или кровомазання встречались у 59 % женщин в течение первых трех месяцев терапии и у 27 % женщин в течение 10-12 месяцев лечения.

Предупреждение остеопороза.

Дефицит эстрогенов во время менопаузы ассоциируется с повышенной скоростью костного ремоделирования и снижением костной массы. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Эффективная защита обеспечивается в течение периода лечения. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) потеря костной массы происходит с той же скоростью, что и у женщин, которые не проходили лечение.

Результаты исследования WHI и данные метаанализа других исследований показывают, что применение ЗГТ преимущественно у здоровых женщин, отдельно или в комбинации с прогестогеном, позволяет снизить риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов, ассоциированных с остеопорозом. ЗГТ также может предупреждать развитие переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или остеопорозом, однако данные, подтверждающие указанный факт, ограничены.

Через 2 года терапии лекарственным средством Анжелик увеличение минеральной плотности костей бедра составило 3,96 ± 3,15% (в среднем ± стандартное отклонение) у больных остеопорозом и 2,78 ± 1,89% (в среднем ± стандартное отклонение) у лиц, не страдающих остеопорозом. Количество женщин, у которых во время лечения отмечали сохранение или увеличение минеральной плотности костей бедра составляла 94,4% среди больных остеопорозом и 96,4% среди пациенток, не имеющих остеопороза.

Установлено также влияние лекарственного средства Анжелик на минеральную плотность костей поясничного отдела позвоночника. Увеличение плотности через 2 года терапии составило 5,61 ± 3,34% (среднее значение ± стандартное отклонение) у женщин с остеопорозом и 4,92 ± 3,02% (среднее значение ± стандартное отклонение) у женщин без остеопороза. Во время лечения отмечено сохранение или повышение минеральной плотности костей поясничного отдела позвоночника у 100 % женщин с остеопорозом и у 96,4 % женщин без остеопороза.

Антиминералокортикоидная активность.

Дроспиренон оказывает конкурирующее антагонистическое действие в отношении альдостерона, благодаря чему может наблюдаться снижение артериального давления у женщин, больных артериальной гипертензией. Во время проведения двойного слепого плацебоконтролируемого исследования у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузальном периоде, получавших Анжелик (n = 123) в течение 8 недель, наблюдалось существенное снижение показателей артериального систолического/диастолического давления (офисные показатели, полученные при измерении с помощью манжет, по сравнению с исходными показателями: -12/-9 мм рт. ст., в том числе с учетом плацебо-эффекта: -3/-4 мм рт. ст.; 24-часовое амбулаторное измерение артериального давления по сравнению с исходными показателями: -5/-3 мм рт. ст., в том числе с учетом плацебо-эффекта: -3/-2 мм рт. ст.).

Анжелик не применяют для лечения артериальной гипертензии. Женщины, больные артериальной гипертензией, должны получать лечение в соответствии с протоколами терапии артериальной гипертензии.

Фармакокинетика.

Дроспиренон.

Абсорбция. После перорального применения дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Максимальная концентрация вещества в сыворотке крови достигается примерно через 1 час после однократного перорального применения лекарственного средства Анжелик и составляет 21,9 нг/мл. При многократном применении максимальная равновесная концентрация 35,9 нг/мл наблюдается ориентировочно через 10 дней. Биодоступность составляет 76-85% и не зависит от того, принимается ли лекарственное средство вместе с пищей или натощак.

Распределение. После перорального применения концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается в течение двух фаз со средним конечным периодом полувыведения продолжительностью примерно 35-39 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, но не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГЗСС), и с глобулином, связывающим кортикоиды (ГЗК). В виде свободного стероида в сыворотке присутствуют только 3-5% от общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7-4,2 л/кг.

Метаболизм. После перорального приема дроспиренон в значительной степени метаболизируется. Основными метаболитами в плазме является кислотная форма дроспиренона, получаемая в результате раскрытия лактонового кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся путем восстановления с последующим сульфатированием. эти два основных метаболита являются фармакологически неактивными. Дроспиренон также подлежит окислительному метаболизму, который катализируется цитохромом Р450 ЗА4.

Плазменный клиренс дроспиренона составляет 1,2-1,5 мл/мин/кг с индивидуальными отклонениями этого показателя на уровне около 25%. Лишь очень незначительные количества дроспиренона экскретируются в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся с фекалиями и мочой в соотношении примерно 1,2 : 1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и фекалиями - примерно 40 часов.

Равновесная концентрация и линейность. Равновесная концентрация достигается примерно через 10 дней ежедневного перорального приема лекарственного средства Анжелик. Как следствие соотношения между конечным периодом полувыведения и интервалом дозирования, концентрация дроспиренона в сыворотке крови увеличивалась примерно в 2-3 раза. В равновесном состоянии средняя концентрация дроспиренона в сыворотке крови изменяется в диапазоне от 14 до 36 нг/мл после применения лекарственного средства Анжелик. Фармакокинетические свойства дроспиренона при применении препарата в дозах 1-4 мг пропорциональны дозе.

Эстрадиол.

Абсорбция. После перорального применения эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Во время абсорбции и первого прохождения через печень эстрадиол значительно метаболизируется, что сокращает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального применения примерно до 5 % полученной дозы. Максимальная концентрация, примерно 22 пг/мл, достигалась примерно через 6-8 часов после однократного перорального применения лекарственного средства Анжелик. На биодоступность эстрадиола прием пищи не влияет по сравнению с применением натощак.

Распределение. После перорального применения лекарственного средства Анжелик в течение 24-часового интервала между получением доз лекарственного средства наблюдаются лишь постепенные изменения концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Из-за большого объема циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена с одной стороны и энтеропеченочной рециркуляции - с другой конечный период полувыведения эстрадиола является составным параметром, зависящим от всех указанных процессов и длится примерно 13-20 часов после перорального применения.

Эстрадиол неспецифически связывается с сывороточным альбумином и специфически - с глобулином, связывающим половые стероиды (ГЗСС). В виде свободного стероида циркулирует лишь 1-2 % эстрадиола, 40-45 % связано с ГЗСС. Мнимый объем распределения эстрадиола после однократного внутривенного применения составляет примерно 1 л/кг.

Метаболизм. Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом, кроме эстрона и эстрона сульфата, образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. Как фармакологически активные метаболиты эстрадиола известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме определялся только эстрон. Содержание эстрона в сыворотке крови примерно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в сыворотке примерно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.

Выведение. Метаболический клиренс составляет примерно 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся с мочой и желчью с периодом полувыведения, что составляет примерно 1 день.

Равновесная концентрация. После ежедневного перорального применения лекарственного средства Анжелик равновесная концентрация эстрадиола достигается примерно через пять дней. Концентрация эстрадиола в сыворотке увеличивается примерно в 2 раза. При пероральном применении эстрадиол индуцирует образование ГСПС, что влияет на распределение в части сывороточных белков, в результате чего возникает увеличение ГСПС-связанной фракции и уменьшение связанной с альбумином и несвязанной фракции, что указывает на нелинейный характер фармакокинетики эстрадиола после приема лекарственного средства Анжелик. При 24-часовом интервале дозирования средняя равновесная концентрация эстрадиола в сыворотке крови изменяется в пределах 20-43 пг/мл после приема лекарственного средства Анжелик. Фармакокинетические свойства эстрадиола прямо пропорционально зависят от дозы при применении препарата в дозах 1 и 2 мг.

Особые категории больных.

Печеночная недостаточность.

Оценку фармакокинетических свойств однократной пероральной дозы 3 мг дроспиренона в комбинации с 1 мг эстрадиола проводили у 10 пациенток с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлда - Пью) и 10 здоровых женщин соответствующего возраста, веса и анамнеза по курению. Средние сывороточные показатели концентрации/времени для дроспиренона оказались аналогичными в обеих группах женщин во время фаз абсорбции/распределения с одинаковыми значениями Смах и tmax, что позволяет предположить, что поражение печени не влияет на скорость абсорбции. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, по сравнению со здоровым женщинами без поражения печени, средний конечный период полувыведения был почти в 1,8 раза длиннее, а мнимый общий клиренс (CL/f) при пероральном применении снижался на около 50%.

Почечная недостаточность.

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетические свойства дроспиренона (3 мг ежедневно в течение 14 суток) исследовалось на пациентках с нормальной функцией почек и с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. При достижении равновесного состояния во время терапии дроспиреноном в группе женщин с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и в группе женщин без нарушения функции почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин) наблюдались аналогичные концентрации дроспиренона в сыворотке крови. В группе женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) сывороточные концентрации дроспиренона были в среднем на 37% выше, чем в группе женщин с нормальной функцией почек. По результатам линейного регрессионного анализа показателей AUC дроспиренона (0-24 часа) по отношению к клиренсу креатинина выявлен рост на 3,5% с уменьшением на 10 мл/мин клиренса креатинина. Незначительное увеличение не является таким, что имеет клиническую значимость.

Доклинические данные по безопасности.

Исследования на животных с применением эстрадиола и дроспиренона показали ожидаемый эстрогенный и гестагенный эффекты. Данные доклинических исследований, которые бы дополняли информацию, которая уже указана в других пунктах данной инструкции по медицинскому применению лекарственного средства Анжелик, отсутствуют.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин постменопаузального периода более 1 года после наступления менопаузы.

Предупреждение остеопороза у женщин постменопаузального периода, входящих в группу повышенного риска развития переломов костей и имеющих непереносимость других лекарственных средств, применяемых для профилактики остеопороза, или которым противопоказаны такие средства (см. раздел «Особенности применения»).

Опыт применения препарата у женщин в возрасте от 65 лет ограничен.

Генитальные кровотечения невыясненной этиологии.

Рак молочной железы, подозрение на него, или наличие указанной патологии в анамнезе.

Эстрогензависимые злокачественные опухоли или подозрение на них (например, рак эндометрия).

Нелеченная гиперплазия эндометрия.

Венозная тромбоэмболия или наличие указанной патологии в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).

Артериальная тромбоэмболия в острой стадии или перенесенная недавно (например, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт).

Высокий риск венозного или артериального тромбоза.

Острое заболевание печени или болезни печени в анамнезе - пока показатели функции печени не вернутся к нормальным значениям.

Тяжелое заболевание печени.

Имеющиеся на данный момент или в анамнезе опухоли печени (доброкачественные или злокачественные).

Склонность к развитию тромбозов (например, дефицит протеина С, дефицит протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек или острая почечная недостаточность.

Недостаточность надпочечников.

Известны анафилактические реакции, отек Квинке, повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Порфирия.

Тяжелая гипертриглицеридемия.

Примечание: следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на препарат Анжелик.

Вещества, увеличивающие клиренс половых гормонов (уменьшают эффективность путем индукции ферментов)

Метаболизм эстрогенов и прогестогенов может быть усилен одновременным применением веществ, индуцирующих ферменты, особенно ферменты цитохрома 450, таких как антиконвульсанты (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противоинфекционные средства (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц); фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum Perforatum).

Клинически увеличение метаболизма эстрогенов и прогестогенов может привести к снижению эффективности и изменению профиля маточных кровотечений.

Индукция ферментов может быть обнаружена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом наблюдается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может продолжаться около 4 недель.

Вещества с переменным влиянием на клиренс половых гормонов

При одновременном применении с ЗГТ большинство ВИЧ-ингибиторов протеаз и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), может вызвать увеличение или уменьшение концентраций эстрогенов и прогестинов. Эти изменения могут иметь клиническое значение в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, принимаемого одновременно.

Вещества, уменьшающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

Мощные или умеренные ингибиторы CYP3 A4, такие как противогрибковые препараты группы азолов (например флуконазол итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут приводить к увеличению плазменных концентраций эстрогенов и прогестинов. В ходе исследования многократных доз комбинации дроспиренона (3 мг/день) и эстрадиола (1,5 г/день) одновременное применение мощного ингибитора CYP3 A4 кетоконазола в течение 10 дней привело к увеличению AUC (0-24 ч) дроспиренона в 2,30 раза (90% Доверительный интервал (ДИ): 2,08; 2,54). Никаких изменений не наблюдалось в параметрах эстрадиола, также AUC (0-24 ч) его менее сильного метаболита эстрона увеличилась в 1,39 раза (90% ДИ: 1,27; 1,52).

Влияние лекарственного средства Анжелик на другие лекарственные средства

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно подавлять ферменты цитохрома Р450 СУР1А1, СУР2С9, СУР2С19 и СУРЗА4.

На основании результатов исследования взаимодействия in vivo, проведенного с участием здоровых добровольцев-женщин, получавших дроспиренон в установленных дозах по 3 мг в сутки с применением омепразола, симвастатина или мидазолама как субстратов-маркеров, клинически значимое взаимодействие дроспиренона с другими лекарственными средствами, метаболизм которых зависит от цитохрома Р450, считается маловероятным.

Маловероятно, что комбинированное применение лекарственного средства Анжелик и НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов) или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/антагонистов рецепторов ангиотензина II, увеличивает концентрацию калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение этих трех типов препаратов может обусловить небольшое увеличение концентрации калия в сыворотке крови, более выраженное у женщин, больных диабетом. У женщин с артериальной гипертензией во время терапии лекарственным средством Анжелик может наблюдаться дополнительное снижение артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Злоупотребление алкоголем в течение ЗГТ может приводить к росту уровня циркулирующего эстрогена в крови.

Другие виды взаимодействия

В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбітасвір/паритапревір/ритонавир с добавлением дасабувіру или без такового, повышение уровня трансаминазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось значительно чаще у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК).

Показатель повышения уровня АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, был подобен показателям у женщин, которые не получали никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного количества женщин, принимающих эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбітасвір/паритапревір/ ритонавир с добавлением дасабувіру или без такового, а также с комбинацией глекапревір/пібрентасвір (см. раздел «Особенности применения»).

Лабораторные исследования.

Применение половых гормонов может влиять на результаты определенных лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например полового гормона, связывающего глобулины, липиды/фракции липопротеинов, показатели коагуляции и фибринолиза. Как правило, изменения остаются в пределах нормативных значений. Дроспиренон вызывает повышение активности ренина плазмы крови и альдостерона плазмы крови, что вызвано его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

При лечении расстройств, связанных с периодом постменопаузы, применение ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, ухудшающих качество жизни. Во всех случаях необходимо по крайней мере 1 раз в год проводить тщательный анализ соотношения польза/риск и продолжать ЗГТ, только если польза превышает риски.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, являются ограниченными. Однако, из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин младшего возраста соотношение польза/риск у таких женщин может быть более благоприятным, чем у более старых женщин.

Медицинское обследование / дальнейшее наблюдение.

Перед началом или возобновлением ЗГТ следует подробно изучить личный и семейный анамнез пациентки, провести физикальное обследование (включая обследование органов таза и молочных желез), принимая во внимание противопоказания (раздел «Противопоказания») и предостережения (раздел «Побочные реакции»), и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер обследований должны основываться на действующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки. Женщин необходимо сообщить о том, относительно каких изменений в молочных железах они должны информировать своего врача или медицинскую сестру. Обследование, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, следует проводить в соответствии с существующей практикой скрининга, адаптированной к индивидуальным клиническим потребностям.

Заболевания, требующие надзора.

Если любое из указанных ниже заболеваний имеется на данный момент, имело место в анамнезе и/или наблюдалось его ухудшение во время беременности или предыдущей гормональной терапии, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением. Необходимо учитывать, что такие заболевания могут рецидивировать или их течение может ухудшаться во время терапии лекарственным средством Анжелик. В частности имеются в виду:

лейомиома (миома матки) или эндометриоз;

наличие факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (см. далее);

наличие факторов риска развития эстроген-зависимых опухолей, например 1-я степень наследственной предрасположенности к раку молочных желез;

артериальная гипертензия;

заболевания печени (например, гепатоаденома);

сахарный диабет с сосудистыми поражениями или без них;

желчнокаменная болезнь;

мигрень или (сильная) головная боль;

системная красная волчанка (СКВ);

гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. далее);

эпилепсия;

астма;

отосклероз.

Причины немедленного прекращения терапии

Применение ЗГТ следует немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний и заболеваний:

желтуха или ухудшение функции печени;

существенное повышение артериального давления;

первое появление мигренеподобной головной боли;

беременность;

холестатический зуд, возникший впервые или во время беременности, или после использования половых стероидов;

симптомы тромбоза или подозрение на тромбоз.

Заболевания желчного пузыря.

Эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины склонны к развитию заболеваний желчного пузыря во время терапии эстрогенами.

Гиперплазия эндометрия и карцинома.

У женщин с неудаленной маткой длительная монотерапия эстрогенами увеличивает риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Отмечено увеличение риска развития рака эндометрия среди пациенток, принимавших эстрогены в виде монотерапии в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогенов, в 2-12 раз превышает такой риск у женщин, которые не получали эстрогены (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения повышенный риск может сохраняться в течение не менее 10 лет.

Включение прогестагенов в схему лечения циклически в течение по крайней мере 12 дней в месяц (28-дневный цикл) или постоянная комбинированная терапия эстрогенами-прогестагенами позволяет предупредить повышение рисков, связанных с применением гормонозаместительной монотерапии эстрогенами у женщин с неудаленной маткой.

Менструальноподобные кровотечения и кровомазання могут наблюдаться в течение первых месяцев лечения. Если такие явления возникают через некоторое время от начала лечения или продолжаются после прекращения терапии, необходимо выявить их причины, для чего с целью исключения злокачественных новообразований эндометрия может быть проведена эндометриальная биопсия.

Рак молочной железы.

Есть данные о повышенном риске развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию или, вероятно, ЗГТ эстрогенами; этот риск зависит от продолжительности ЗГТ.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

Результаты рандомизированного, плацебоконтролируемого исследования «Инициативы ради здоровья женщин» (Women's Health Initiative study - WHI) и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований выявили рост риска возникновения рака молочной железы у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенову ЗГТ. Этот риск возникал примерно через 3 (1-4) года терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

ЗГТ эстрогенами

Исследование WHI не выявило повышенного риска развития рака молочной железы на фоне ЗГТ эстрогенами у женщин, которым была проведена гистерэктомия. Обсервационные исследования в большинстве случаев показали несколько повышенный риск установления диагноза рак молочной железы при применении ЗГТ эстрогенами, но риск был ниже, чем риск у женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагенову терапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Результаты большого метаанализа показали, что повышенный риск уменьшается со временем после окончания терапии и что время его возвращения к базовому уровню, связанного с возрастом, зависит от длительности применения ЗГТ. Если ЗГТ применяли более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет или дольше.

ЗГТ, особенно комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может негативно повлиять на радиологическую диагностику рака молочной железы.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в 1,3-3 раза, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочных сосудов. Вероятность возникновения упомянутых явлений является большей в течение первого года проведения ЗГТ, чем в течение последующих лет (см. Раздел «Побочные реакции»).

Общепризнанными факторами риска развития ВТЭ являются применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, ожирение пациентки или наличие данной патологии в семейном анамнезе (ИМТ > 30 кг/м2), беременность/послеродовой период, СКВ и рак. Единой точки зрения относительно роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ на данный момент нет.

Пациентки с известной склонностью к развитию тромбозов имеют повышенный риск ВТЭ и ЗГТ может дополнительно увеличивать этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана этой группе пациенток (см. раздел «Противопоказания»).

Как и у всех послеоперационных пациентов, необходимо принять профилактические меры для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства. Если после плановой операции необходима длительная иммобилизация, рекомендуется временно прекратить ЗГТ за 4-6 недель до вмешательства. Лечение можно начинать заново только после полного восстановления двигательной активности женщины.

Женщинам без личного анамнеза ВТЭ, но при наличии в анамнезе у родственников первой степени эпизодов тромбоза в молодом возрасте, можно предложить проведение скрининга, однако тщательно обсудив ограниченность данных, которые будут получены (во время скрининга может быть выявлена только часть тромбофилических расстройств). В случае выявления определенного варианта предрасположенности к развитию тромбозов, что также наблюдается у других членов семьи, или если такое расстройство является тяжелым (например, дефицит антитромбина, протеина S, протеина С или несколько расстройств), проведение ЗГТ противопоказано.

У женщин, которые уже получают постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить соотношение польза/риск от применения ЗГТ.

Если венозная тромбоэмболия развивается после начала терапии, препарат нужно отменить. Пациентки должны быть предупреждены о необходимости немедленно обратиться к врачу при появлении потенциальных симптомов тромбоэмболии (например, болезненной отечности ноги, внезапной боли в грудной клетке, одышки).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Полученные в ходе рандомизированных контролируемых исследований данные свидетельствуют об отсутствии протективного эффекта в отношении развития инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее, получавших комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ или монотерапию эстрогенами. Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ является несколько повышенным. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень небольшое у здоровых женщин, возраст которых приближается к менопаузе, но будет расти в более старшем возрасте.

Ишемический инсульт.

Комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию и монотерапию эстрогенами связывают с увеличением до 1,5 раза риска развития ишемического инсульта. Относительный риск не меняется с возрастом или со временем, прошедшим после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск возникновения инсульта существенно зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, применяющих ЗГТ с возрастом будет расти (см. Раздел «Побочные реакции»).

Рак яичников.

Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочных желез.

Эпидемиологические данные крупномасштабного метаанализа предполагают несколько повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих монопрепараты с эстрогеном или комбинированные препараты с эстрогеном и прогестагеном при ЗГТ, который становится более выраженным в течение 5 лет применения и снижается в течение некоторого времени после прекращения применения.

Результаты некоторых исследований, включая исследования WHI, указывают, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с аналогичным или немного ниже риском (см. раздел «Побочные реакции»).

Опухоли печени.

В единичных случаях после применения гормональных препаратов (например, для ЗГТ), наблюдались доброкачественные (реже злокачественные) опухоли печени. Иногда эти опухоли приводили к развитию внутрибрюшных кровотечений, угрожавших жизни.

Гепатит С.

В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших терапию для лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами, содержащими омбітасвір/паритапревір/ритонавир с добавлением дасабувіру или без такового, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось значительно чаще у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. Кроме того, повышение уровня АЛТ наблюдалось у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, во время терапии глекапревиром / пибрентасвиром.

Показатель повышенного уровня АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, был подобен показателям у женщин, которые не получали никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного количества женщин, принимающих эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, содержащими омбітасвір/паритапревір/ ритонавир с добавлением дасабувіру или без такового, а также с комбинацией глекапревір/пібрентасвір (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие состояния.

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, поэтому пациенты с нарушением функции сердца или почек нуждаются в тщательном наблюдении.

Женщины с умеренно повышенным уровнем триглицеридов нуждаются в особом наблюдении. В подобных случаях применение ЗГТ может стать причиной дальнейшего роста уровня триглицеридов, что чревато риском развития панкреатита.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного или приобретенного ангионевротического отека.

Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению общего уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы. Данный показатель определяется по уровню йода, связанного с белком, уровнем Т4 (измеряется путем анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или Т3 (измеряется с помощью радиоиммунного анализа). Захват Т3 уменьшается, что указывает на повышенный уровень ТСГ. Концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке - кортикостероидсвязывающего глобулина и глобулина, связывающего половые гормоны, - могут расти, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов, соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут расти концентрации других белков плазмы (ангиотензиногена/субстрата ренина, альфа-I-антитрипсина, церулоплазмина).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существуют ограниченные данные, что применение длительной комбинированной ЗГТ или монотерапии эстрогенами увеличивает риск развития деменции, если лечение начато у женщин в возрасте от 65 лет.

Прогестероновый компонент лекарственного средства Анжелик является антагонистом альдостерона, что проявляет незначительное калийсберегающее влияние. В большинстве случаев повышение уровня калия в сыворотке крови маловероятно. Однако в клиническом исследовании у некоторых пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести при одновременном применении калийсберегающих препаратов (например, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или НПВП) наблюдалось незначительное увеличение уровня калия в сыворотке крови во время приема дроспиренона. Поэтому в течение первого месяца лечения, а особенно во время сопутствующей терапии калийсберегающими лекарственными средствами, рекомендуется проверять сывороточные концентрации калия у больных с почечной недостаточностью, у которых до начала лечения показатели калия в сыворотке крови находились на верхней границе нормы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У женщин с повышенным артериальным давлением во время лечения лекарственным средством Анжелик может отмечаться снижение артериального давления, обусловленное антагонистической активностью дроспиренона в отношении альдостерона (см. раздел «Фармакодинамика»). Анжелик не применяют для лечения артериальной гипертензии. Женщины, страдающие артериальной гипертензией, должны получать лечение согласно соответствующему протоколу терапии.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.

Каждая таблетка Анжелик содержит 46 мг лактозы. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы лопарей или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Нетяжелые нарушения функции печени, включая гипербилирубинемию (например, синдром Дубина - Джонсона, Ротора), требуют тщательного контроля; также необходим периодический мониторинг показателей функции печени. В случае патологических изменений показателей функции печени, применение ЗГТ необходимо прекратить.

Пациенты с пролактиномой нуждаются в тщательном медицинском наблюдении (включая периодическое определение уровня пролактина).

Назначение эстрогенов может привести к тяжелой гиперкальциемии у женщин с раком молочной железы и костными метастазами. При развитии гиперкальциемии применение препарата необходимо прекратить и принять необходимые меры для снижения уровня кальция крови.

Терапия эстрогенами должна применяться с осторожностью у женщин с гипопаратиреоидизмом, поскольку у них может развиться эстроген-индуцированная гипокальциемия.

Сообщали о случаях тромбоза сосудов сетчатки у женщин, получавших эстрогены. В случае внезапной частичной или полной потери зрения, внезапного развития проптоза, диплопии или мигрени, необходимо прекратить прием препарата. При возникновении отека диска зрительного нерва или повреждений сосудов сетчатки, необходимо прекратить прием эстрогенов.

Как антагонист альдостерона, дроспиренон может увеличивать вероятность гипонатриемии у пациентов высокой группы риска.

Сывороточные концентрации фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола не были показательными в ведении пациентов с вазомоторными симптомами средней и тяжелой степени.

Беременность

Анжелик противопоказан для применения беременным женщинам. Если беременность наступила во время применения лекарственного средства Анжелик, следует немедленно прекратить прием препарата. Клинические данные о влиянии дроспиренона на беременность отсутствуют. Результаты исследований, проведенных на животных, свидетельствуют о неблагоприятном действии препарата в течение беременности и лактации (репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»)). Потенциальный риск для человека неизвестен. Имеющиеся в настоящее время результаты эпидемиологических исследований не указывают на тератогенное или эмбриотоксическое действие комбинаций эстрогена/прогестагена при их случайном применении во время беременности.

Кормление грудью

Анжелик противопоказан женщинам, которые кормят грудью.

Лекарственное средство Анжелик не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Если ЗГТ была назначена впервые или имеет место переход на Анжелик с комбинированного препарата для непрерывной ЗГТ, то прием таблеток Анжелик можно начать в любое время. Если имеет место переход на Анжелик с циклического комбинированного препарата для ЗГТ, следует завершить текущий цикл терапии перед началом применения лекарственного средства Анжелик.

Дозировка.

По 1 таблетке в сутки. Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный курс лечения.

Способ применения.

Таблетку принимать не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Лечение проводят непрерывно, то есть прием таблеток из следующей упаковки начинают сразу после окончания предыдущей упаковки, без каких-либо интервалов. Таблетки желательно применять в одно и то же время. Если есть опоздание в приеме очередной таблетки, следует принять ее как можно скорее. Если очередная таблетка не была принята в течение более 24 часов не нужно принимать дополнительную таблетку. Если было пропущено несколько таблеток подряд, может начаться кровотечение.

Для лечения постменопаузальных симптомов применяется наименьшая эффективная доза.

Для начала и продолжения терапии постменопаузальных симптомов используется наименьшая эффективная доза в течение кратчайшего срока (см. также раздел «Особенности применения»).

Дополнительная информация об особых категориях пациентов

Пациенты пожилого возраста.

Нет данных, свидетельствующих о необходимости в коррекции дозы у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У женщин с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести дроспиренон хорошо переносится (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение лекарственного средства Анжелик противопоказано женщинам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). За состоянием пациенток с нарушением функции печени необходимо тщательное наблюдение, в случае ухудшения показателей функции печени применение ЗГТ следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У женщин с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести наблюдается несколько увеличенная экспозиция дроспиренона, однако считается, что этот эффект не имеет клинического значения (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение лекарственного средства Анжелик противопоказано женщинам с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

Препарат Анжелик не показан для применения детям и подросткам.

В клинических исследованиях, проводившихся с участием добровольцев мужского пола, хорошо переносились дозы до 100 мг дроспиренона. Передозировка может вызвать тошноту и рвоту, у некоторых женщин может возникнуть вагинальное кровотечение. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований с применением лекарственного средства Анжелик, суммирована в таблице ниже по системам органов (медицинский словарь регуляторной активности (MedDRA SOC). Побочные реакции наблюдались в ходе 7 клинических исследований фазы III (N = 2424 женщины) и считаются имеющими по крайней мере потенциальную причинную связь с применением лекарственного средства Анжелик (эстрадиол 1 мг/ дроспиренон 0,5, 1, 2 или 3 мг).

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось при применении лекарственного средства Анжелик, были боль в молочных железах (> 10%) и, в течение первых месяцев терапии, кровотечения и кровомазання (> 10%), что обычно исчезали по мере продолжения лечения (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Частота кровотечений снижалась по мере увеличения продолжительности терапии.

Для описания отдельной побочной реакции или сопутствующих состояний употребляют наиболее приемлемый термин MedDRA.

Отдельные группы пациенток.

Указанные ниже побочные реакции рассматриваются как такие, которые наименее вероятно связаны с применением лекарственного средства Анжелик, были отмечены в ходе 2 клинических исследований у женщин, страдающих артериальной гипертензией.

Расстройства питания и обмена веществ.

Гиперкалиемия.

Сердечные расстройства.

Сердечная недостаточность, трепетание предсердий, удлинение интервала QT, кардиомегалия.

Лабораторные исследования.

Повышение уровня альдостерона в крови.

На фоне проведения ЗГТ отмечались также следующие побочные реакции: узелковая эритема; мультиформная эритема; хлоазма; геморрагический дерматит.

Риск развития рака молочных желез.

У женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию продолжительностью более 5 лет, сообщалось о повышении до 2 раз риска возникновения рака молочных желез.

Увеличение риска среди пациенток, которым проводят монотерапию эстрогенами, значительно ниже, чем у больных, получающих эстроген-прогестагеновые комбинации. Степень риска зависит от длительности применения (см. раздел «Особенности применения»). Оценки абсолютного риска представлены на основе результатов крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (исследование WHI) и крупнейшего на сегодня метаанализа проспективных эпидемиологических исследований.

Самый большой на сегодня метаанализ проспективных эпидемиологических исследований

Оценочный дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения ЗГТ у женщин с ИМТ 27 (кг/м2).

* Относительно исходных показателей заболеваемости в Англии для женщин с ИМТ 27 (кг/м2) в 2015 году. Примечание: поскольку базовые показатели заболеваемости раком молочной железы отличаются в каждой стране ЕС, соответственно количество дополнительных случаев заболеваемости раком молочной железы будет меняться в каждой стране ЕС пропорционально.

Оценочный дополнительный риск развития рака молочной железы после 10 лет применения ЗГТ у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

* Относительно исходных показателей заболеваемости в Англии для женщин с ИМТ 27 (кг/м2) в 2015 году.

Примечание: поскольку базовые показатели заболеваемости раком молочной железы отличаются в каждой стране ЕС, соответственно, количество дополнительных случаев заболеваемости раком молочной железы будет меняться пропорционально в каждой стране ЕС.

Исследование WHI (США) - дополнительный риск развития рака молочных желез через 5 лет применения

a Исследование WHI с участием женщин с гистерэктомией в анамнезе, в котором не было отмечено увеличения риска возникновения рака молочных желез.

b При сужении диапазона анализа до женщин, которые не получали ЗГТ до участия в исследовании, не было выявлено очевидного увеличения риска в течение первых 5 лет лечения; через 5 лет риск был несколько выше, чем у женщин, не получавших указанную терапию.

Риск рака эндометрия.

Женщины в период постменопаузы с сохраненной маткой.

Риск рака эндометрия составляет около 5 случаев на 1000 женщин с сохраненной маткой, которые не принимают ЗГТ. Женщинам с сохраненной маткой не рекомендуется применение ЗГТ только эстрогенами из-за увеличения риска развития рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»). В ходе эпидемиологических исследований показано, что в зависимости от продолжительности монотерапии и доз эстрогенов, показатели риска развития рака эндометрия изменялись от 5 до 55 дополнительных случаев, выявленных на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Применение прогестагенов в течение по крайней мере 12 дней в цикл дополнительно к эстрогенам может предотвратить такое повышение риска. В ходе исследования «Миллион женщин» применение в течение 5 лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не привело к повышению риска рака эндометрия [относительный риск (ОР) 1,0 (0,8-1,2)].

Рак яичников.

Длительное применение монотерапии эстрогенами и комбинированной ЗГТ эстрогеном и прогестагеном ассоциируется с незначительным увеличением риска возникновения рака яичников (см. раздел «Особенности применения»).

Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих ЗГТ по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ (ОР 1,43; 95% ДИ 1,31-1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые применяют ЗГТ в течение 5 лет, эти результаты наблюдаются с частотой один дополнительный случай на 2000. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не применяют ЗГТ около 2 женщин на 2000 будут иметь диагноз рак яичников в течение периода 5 лет.

Риск венозной тромбоэмболии.

ЗГТ ассоциируется с увеличением в 1,3-3 раза относительного риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или легочной тромбоэмболии. Вероятность возникновения таких явлений выше в течение первого года применения ЗГТ (см. Раздел «Особенности применения»). Ниже представлены результаты исследований WHI.

Исследование WHI-дополнительный риск ВТЭ за 5 лет применения ЗГТ

a Исследование с участием женщин с гистерэктомией в анамнезе.

Риск ишемической болезни сердца.

У женщин в возрасте от 60 лет, которые применяют комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном, наблюдается незначительное повышение риска развития ишемической болезни сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Риск ишемического инсульта.

Применение только эстрогена и эстроген-прогестагеновой терапии ассоциируется с повышением относительного риска ишемического инсульта до 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта не возрастает на фоне применения ЗГТ.

Относительный риск не зависит от возраста или длительности применения, но поскольку базовый риск существенно зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, будет расти с возрастом (см. Раздел «Особенности применения»).

Объединенные данные исследований WHI - дополнительный риск развития ишемического инсульта за 5 лет применения ЗГТ.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в связи с применением терапии эстрогенами/прогестагенами:

заболевания желчного пузыря;

расстройства со стороны кожи и подкожной основы (хлоазма, мультиформная эритема, узелковая эритема, сосудистая пурпура);

возможно, деменция в возрасте более 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Также могут наблюдаться следующие побочные реакции: дискомфорт в молочных железах, опухоли печени; нарушение функции печени; гипертриглицеридемия; изменения толерантности к глюкозе; рецидив эндометриоза; пролактинома; желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; эпилепсия, астма, порфирия, системная красная волчанка; отосклероз; хорея; отек Квинке, периферические отеки, реакции гиперчувствительности, включая сыпь и крапивницу.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в периоде постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

5 лет.

Не применять лекарственное средство после завершения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток, покрытых оболочкой, в блистере с календарной шкалой в бумажном мешочке, в картонной пачке.

По рецепту.

Байер АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Мюллерштрассе 178, 13353, Берлин, Германия.