Агрель 75 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 75 мг блистер №28

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Клопацин 75 мг

(Clopacin 75 mg)

Состав:

действующее вещество: clopidogrel;

1 таблетка содержит клопидогрель бесилата 111,85 мг, что эквивалентно клопидогрелю 75 мг;

другие составляющие: макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кросповидон, масло касторовое гидрогенизированное; пленочная оболочка (этилцеллюлоза (Е 462), макрогол 6000, титана диоксид (Е 171)).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета, мраморные, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Антиагреганты.

Код ATХ В01А С04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Клопидогрель – это препарат, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, угнетающего агрегацию тромбоцитов, необходима биотрансформация клопидогреля под действием CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с соответствующим рецептором P2Y12 тромбоцита и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa и, таким образом, угнетает агрегацию тром. В результате необратимого связывания, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются к концу их жизненного цикла (примерно 7-10 дней), и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, индуцированная другими агонистами, кроме АДФ, также ингибируется вследствие блокирования усиленной активации тромбоцитов под действием высвобожденного АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов CYP450, некоторые из которых отличаются полиморфизмом или подавляются другими лекарственными средствами, должное угнетение тромбоцитов может наблюдаться не у всех пациентов.

Фармакодинамические эффекты

При применении препарата в повторных суточных дозах 75 мг существенное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наблюдается с первого дня; эффект прогрессивно усиливается, стабилизируясь в 3-7 день. В равновесном состоянии средний уровень угнетения при применении дозы 75 мг/сут составляет от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание

Клопидогрель быстро абсорбируется после перорального приема дозы 75 мг/сут. Средняя максимальная концентрация неизмененного клопидогреля в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после перорального приема разовой дозы 75 мг) достигается через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50% исходя из почечной экскреции метаболитов клопидогреля.

Распределение

Клопидогрель и его основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека in vitro (98% и 94% соответственно). Связывание in vitro ненасыщенное в широком диапазоне концентраций.

Биотрансформация

Клопидогрель быстро метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогреля происходит двумя основными метаболическими путями: один опосредуется эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (что составляет 85% всех циркулирующих в крови метаболитов), а второй опосредуется рядом цитохромов P45. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогреля. В ходе дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрель превращается в активный метаболит – тиоловое производное клопидогреля. In vitro этот метаболический путь опосредуется CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя таким образом их агрегацию.

Cmax активного метаболита после приема однократной погрузочной дозы клопидогреля 300 мг вдвое выше, чем после четырех дней применения поддерживающей дозы 75 мг. Cmax достигается через 30-60 минут после приема дозы.

Вывод

После перорального приема 14C-меченого клопидогреля человеком примерно 50% дозы выводится с мочой и примерно 46% с калом в течение 120 часов. Период полувыведения клопидогреля после перорального приема дозы 75 мг составляет примерно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего метаболита после однократной и повторных доз составлял 8 часов.

Фармакогенетика

CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 нефункциональны. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 отвечают за большинство аллелей, ослабляющих функцию у медленных метаболизаторов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, менее часты; к ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Медленные метаболизаторы имеют два нефункциональных аллеля, указанных выше. Согласно опубликованным данным, генотип CYP2C19, вызывающий сниженный метаболизм, встречается примерно у 2% пациентов европеоидной расы, 4% - негроидной расы и 14% - китайской национальности. Есть тесты, позволяющие установить генотип CYP2C19 пациента.

Фармакокинетика в отдельных клинических популяциях

Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля в отдельных популяциях не изучалась.

Нарушение функции почек

После многократного применения клопидогреля в дозе 75 мг/сут пациентам с тяжелыми болезнями почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени таким же, как и у здоровых добровольцев, принимавших по 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость препарата также была хороша у всех пациентов.

Нарушение функции печени

После многократного применения клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней пациентам с тяжелым нарушением функции печени угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было сходным в этих двух группах.

Расовая принадлежность

Распространенность аллелей CYP2C19, являющаяся причиной промежуточной и слабой метаболической активности CYP2C19, отличается в зависимости от расы/этнического происхождения (см. «Фармакогенетика»). В литературе существуют ограниченные данные по пациентам азиатского происхождения, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Клинические свойства.

Показания.

Профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:

· больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения – через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения – через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения), или больных, у которых диагностировано заболевание периферических артерий;

· больных с острым коронарным синдромом:

- острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий

Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющих по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и имеющие низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэм. в том числе инсульта.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата. Тяжелое нарушение функции печени. Острое кровотечение (например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такое сочетание может усилить интенсивность кровотечения. Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг/сут не изменяло фармакокинетические показатели S-варфарина или международное нормализованное соотношение (МЧС) у больных, применявших варфарин в течение длительного времени, сопутствующее применение клопидогреля с варфарином повышает риск возникновения кровотечения из-за независимого влияния на гемоста.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa: клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, одновременно применяющим ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяла ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливал действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК два раза в сутки в течение одного дня не приводило к значительному увеличению времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, что повышает риск кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Несмотря на это, клопидогрель и АСК одновременно применяли в течение одного года.

Гепарин: применение клопидогреля не приводило к необходимости корректировать дозу гепарина и не изменяло действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелем и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, что повышает риск кровотечения, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитиков и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась при одновременном применении фибринолитиков и гепарина с АСК.

НПВП: одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований с другими НПВП в настоящее время не установлено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем следует соблюдать осторожность.

СИЗОС: поскольку СИЗОС влияют на агрегацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечения, при одновременном применении СИЗЗС с клопидогрелем требуется осторожность.

Одновременное применение других препаратов: поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19.

К лекарственным средствам, подавляющим активность CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, мокломебид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлор.

Ингибиторы протонного насоса (ИНН): применение омепразола в дозе 80 мг один раз в день одновременно с клопидогрелем или с 12-часовым интервалом между приемом этих препаратов приводило к снижению экспозиции активного метаболита на 45% (погрузочная доза) и 40% (поддерживающая) . Это снижение сопровождалось уменьшением антитромбоцитарного эффекта на 39% (погрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что эзомепразол также будет вступать в подобное взаимодействие с клопидогрелем.

Существуют противоречивые данные по клиническому значению этого фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия с точки зрения развития значительных сердечно-сосудистых явлений. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять омепразол или эзомепразол одновременно с клопидогрелем.

Менее выраженное снижение экспозиции метаболита наблюдалось при применении пантопразола или ланзопразола.

Концентрации активного метаболита в плазме крови снижались на 20% (погрузочная доза) и 14% (поддерживающая доза) при сопутствующем применении пантопразола в дозе 80 мг один раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего показателя ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 и 11% соответственно. Такие результаты указывают на то, что клопидогрель можно применять вместе с пантопразолом.

Доказательств того, что другие препараты, которые уменьшают выработку кислоты в желудке, такие как блокаторы H2 (кроме циметидина, являющегося ингибитором CYP2C19), или антациды, будут влиять на антитромбоцитарную активность клопидогреля, нет.

Другие препараты: клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или обоими препаратами обнаружено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля практически не изменялась при одновременном применении с фенобарбиталом или эстрогеном.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Фенитоин и толбутамид, метаболизируемые CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атетротромбозом, не проводились. Однако пациенты, принимавшие участие в клинических исследованиях клопидогреля, одновременно применяли различные препараты, в том числе диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, снижающие уровень холестерина средства, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (в том числе инсулин). противоэпилептические средства, а также антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.

Особенности применения.

Кровотечения и гематологические расстройства

Из-за риска кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если при применении препарата наблюдаются клинические симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения. Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) числе ингибиторов ЦОГ-2 или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОС). Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных любых симптомов кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазионных процедур на сердце или хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку он может усилить интенсивность кровотечений.

В случае планового хирургического вмешательства, временно не требующего применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам, в т.ч. стоматологам, о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им какой-либо операции или любого нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже обычного и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально летальным состоянием, требующим немедленного лечения, в том числе плазмаферезом.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случае подтвержденных частных случаев удлинения активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ), с кровотечением или без, следует рассмотреть возможность приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны проходить лечение под наблюдением специалистов, а применение клопидогреля следует прекратить.

Недавний ишемический инсульт

Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)

Фармакогенетика: у пациентов с медленным метаболизмом CYP2C19 при применении рекомендованных доз клопидогреля наблюдается меньшая концентрация его активного метаболита и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. Есть тесты, позволяющие установить генотип CYP2C19 пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения с клопидогрелем мощных или умеренных ингибиторов CYP2C19.

Перекрестные реакции на препараты группы тиенопиридинов

Анамнез пациентов следует проверять на наличие повышенной чувствительности к тиенопиридинам (таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестных реакциях на препараты этой группы. Тиенопиридины могут вызывать аллергические реакции от легкой до сильной тяжести, такие как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Больным, у которых ранее возникали аллергические и/или гематологические реакции на один из тиенопиридинов, может угрожать повышенный риск развития тех же или других аллергических реакций на другой тиенопиридин. Рекомендуется наблюдать за пациентами с известной аллергией на тиенопиридины по поводу развития у них проявлений повышенной чувствительности.

Нарушение функции почек

Терапевтический опыт применения пациентам с нарушением функции почек ограничен. Поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.

Нарушение функции печени

Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.

Вспомогательные вещества

Клопацин 75 мг содержит рициновое масло гидрогенизированное масло, что может вызвать расстройство желудка и диарею.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогреля в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам (предосторожность).

Опыты на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Неизвестно, экскретируется клопидогрель в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что он экскретируется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом Клопацин 75 мг кормления грудью следует прекратить.

Фертильность

В ходе исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

.

Взрослые и больные пожилого возраста

Клопидогрель назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки, независимо от еды.

У больных с острым коронарным синдромом:

- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелем начинают с применения однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем применяют по 75 мг клопидогреля 1 раз в сутки (с ацетилзилицой) 75-325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз АСК было связано с более высоким риском кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Результаты исследований свидетельствуют в пользу применения до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца;

- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрель назначают по 75 мг один раз в сутки, начиная с однократной суточной дозы нагрузки 300 мг в комбинации с АСК, с тромболитиками или без них. Лечение больных старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после регистрации симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более 4 недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применяют в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг/сут).

В случае пропущенной дозы:

- если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов, следует немедленно принять пропущенную дозу, а следующую принять в обычное время;

- если прошло больше 12 часов, следует принять следующую дозу в обычное время; двойную дозу принимать не нужно.

Нарушение функции почек

Терапевтический опыт применения пациентам с нарушением функции почек ограничен.

Нарушение функции печени

Терапевтический опыт применения пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен.

Дети.

Клопидогрель не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата.

Передозировка.

При передозировке клопидогреля возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. При возникновении кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. Если необходимо немедленно скорректировать удлиненное время кровотечения, действие клопидогреля можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции.

По частоте возникновения реакции распределены следующим образом: распространены (≥ 1/100 и < 1/10); нераспространенные (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000), неизвестной частоты (невозможно определить по имеющимся данным). Для каждого класса системы органов побочные реакции приведены в порядке понижения их серьезности.