Инструкция Лейкеран таблетки покрытые оболочкой 2 мг флакон №25

действующее вещество: хлорамбуцил;

1 таблетка содержит 2 мг хлорамбуцила;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, кислота стеариновая;

оболочка: Opadry® Brown 05B26836: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: коричневые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой "L" с одной стороны и "GX EG3" - с другой.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения.

Код АТХ L01A A02.

Фармакодинамика

Хлорамбуцил является ароматическим производным азотистого иприта, действующего как бифункциональный алкилирующий агент. Кроме нарушения репликации ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клетки благодаря накоплению цитозольного р53 и последующей активации промоутера апоптоза (Вах).

Цитотоксический эффект хлорамбуцила обусловлен самим соединением и его основным метаболитом, фенилуксусным ипритом (см. раздел "Фармакокинетика").

Механизм резистентности. Хлорамбуцил является ароматическим производным азотистого иприта. Сообщалось, что резистентность к азотистому иприту является следствием изменений в транспортировке данных соединений и их метаболитов различными мультирезистентными белками, в кинетике формирования поперечных сшивок ДНК данными агентами, в процессах апоптоза и репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом мультирезистентного белка 1 (MRP1 или ABCC1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами MRP1 (ABCC1) и MRP2 (ABCC2).

Фармакокинетика

Всасывание

Хлорамбуцил хорошо всасывается путем пассивной диффузии в желудочно-кишечном тракте и регистрируется в крови через 15-30 минут после приема. Биодоступность хлорамбуцила при пероральном приеме составляет примерно 70-100 % при применении разовой дозы 10-200 мг. В исследовании 12 пациентов принимали хлорамбуцил перорально в дозе примерно 0,2 мг/кг, скорректированная по средней дозе максимальная концентрация в плазме крови (492±160 нг/мл) регистрировалась через 0,25-2 часа после приема.

Наблюдалось, что межиндивидуальная вариабельность фармакокинетики хлорамбуцила в плазме крови была относительно небольшой после перорального применения в дозе 15-70 мг в соответствии с его быстрой предполагаемой абсорбции (диапазон значений AUC изменяется в 2 раза в пределах внутрииндивидуальной вариабельности и в 2-4 раза в пределах межиндивидуальной вариабельности).

Всасывание хлорамбуцила замедляется при применении после еды. В исследовании с участием 10 пациентов прием пищи приводил к увеличению среднего времени достижения Cmax более чем на 100 %, уменьшение максимальной концентрации в плазме крови более чем на 50 % и уменьшение среднего значения AUC(0-∞) примерно на 27 % (см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

Объем распределения хлорамбуцила составляет примерно 0,14-0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы крови, в большей степени с альбумином (98 %), а также ковалентно связывается с эритроцитами.

Метаболизм

Хлорамбуцил интенсивно метаболизируется в печени путем монодихлоретилирования и β-окисления с формированием основного метаболита - фенилуксусного иприта (ФОИ), что имеет алкилирующую активность, согласно данным, полученным в опытах на животных. Хлорамбуцил и ФОИ in vivo разлагаются с образованием моногидрокси- и дигидроксипроизводных. Кроме этого, хлорамбуцил вступает в реакцию с глутатионом, формируя моно- и диглутатиониловые конъюгаты хлорамбуцила.

После перорального приема примерно 0,2 мг/кг хлорамбуцила у некоторых пациентов уже через 15 минут в плазме крови регистрировался ФОИ, а скорректированная по средней дозе максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) 306±73 нг/мл отмечалась через 1-3 часа.

Выведение

Период полувыведения в конечной фазе составляет от 1,3 до 1,5 часа для хлорамбуцила и примерно 1,8 часа - для ФОИ. Степень выведения хлорамбуцила и ФОИ в неизмененной форме с мочой очень низкий; менее 1 % принятой дозы каждого из этих веществ экскретируется с мочой в течение 24 часов, остальные дозы выводится обычно в виде моногидрокси- и дигидроксипроизводных.

Болезнь Ходжкина, некоторые формы неходжкинской лимфомы, хронический лимфоцитарный лейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема.

Применение лекарственного средства при лечении пациентов с доброкачественными новообразованиями.

Гиперчувствительность к хлорамбуцилу или любому из вспомогательных веществ.

Возможны перекрестные реакции гиперчувствительности между хлорамбуцилом и другими алкилирующими веществами. Не применять пациентам, у которых наблюдалась резистентность к препарату при предыдущем применении.

Особые меры безопасности.

С препаратом Лейкеран™, таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, следует обращаться с соблюдением руководящих принципов по обращению с цитостатиками согласно действующим местным рекомендациям и/или нормативно-правовыми актами.

Беременным сотрудникам не следует работать с цитостатиками.

Риск при работе с препаратом Лейкеран™, таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, отсутствует при условиях целостности оболочки таблетки. Лейкеран™, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не следует разделять.

Не рекомендуется вакцинация живыми вакцинами пациентов со сниженным иммунитетом (см. раздел "Особенности применения").

Аналоги пуриновых нуклеозидов (такие как флударабин, пентостатин и кладрибин) повышали цитотоксичность хлорамбуцила ex vivo.

Во время клинического применения установлено, что совместное применение аналогов пуриновых нуклеозидов с алкилирующими лекарственными средствами давало больший клинический ответ, но также и большую частоту гематотоксических эффектов. Опыты на животных показали, что больным, принимающим фенилбутазон, следует уменьшать стандартные дозы Лейкерану™ учитывая возможность увеличения его токсичности.

Поскольку иммунизация с применением живых вакцин потенциально может приводить к возникновению инфекционных осложнений у пациентов со сниженным иммунитетом, ее проводить не рекомендуется.

Не следует применять хлорамбуцил в течение длительного времени пациентам, у которых потенциально возможна аутологичная трансплантация стволовых клеток.

Мониторинг

В связи с тем, что Лейкеран™ может вызывать необратимую супрессию костного мозга, необходимо тщательное наблюдение за состоянием картины крови в течение всего периода лечения. Применение общей дозы около 6,5 мг/кг массы тела связано с риском необратимого повреждения костного мозга.

В терапевтических дозах Лейкеран™ вызывает супрессию лимфоцитоза и более умеренное, хотя и прогрессирующее влияние на нейтрофилы, тромбоциты и уровень гемоглобина. Прекращение приема Лейкерана™ не является необходимым при первых признаках снижения количества нейтрофилов, но следует помнить, что это снижение может продолжаться в течение 10 дней и более после приема последней дозы.

Лейкеран™ не назначают больным, которые менее чем 4 недели назад проходили курс лучевой терапии или получали другие цитотоксические препараты.

Лейкеран™ следует применять с особой осторожностью пациентам со сниженной функцией костного мозга или лимфоцитарной инфильтрацией последнего. При наличии лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза не должна превышать 0,1 мг/кг массы тела.

Редко сообщалось о высыпаниях на коже с возможным прогрессированием до мультиформной эритемы, эпидермального токсического некролиза или синдрома Стивенса - Джонсона. Следует немедленно прекратить применение Лейкерана™ пациентам, у которых развились нежелательные реакции со стороны кожи.

Педиатрические пациенты с нефротическим синдромом: те, кому назначена пульс-терапия высокими дозами, и те, кто имеет эпилептические припадки в анамнезе, - требуют особенно тщательного наблюдения во время применения Лейкерана™, поскольку у них повышенный риск возникновения эпилептических припадков.

Пациентов следует сообщить, что основная токсичность хлорамбуцила может проявляться гиперчувствительностью, медикаментозной лихорадкой, миелосупрессией, гепатотоксичностью, бесплодием, эпилептическими приступами, желудочно-кишечной токсичностью и вторичными злокачественными опухолями. Пациентам не следует применять препарат без медицинского наблюдения. Также пациентам следует обратиться к врачу в случае наличия кожных высыпаний, кровотечения, лихорадки, желтухи, длительного кашля, эпилептических приступов, тошноты, рвоты, аменореи или необычных образований.

Почечная недостаточность

Больные с признаками нарушения функции почек должны находиться под тщательным наблюдением, потому что у них может возникнуть дополнительная миелосупрессия, связанная с азотемией.

Печеночная недостаточность

Метаболизм Лейкерану™все еще недостаточно изучен, поэтому больным с серьезным нарушением функции печени назначают уменьшенные дозы препарата.

Мутагенность и канцерогенность

Установлено, что хлорамбуцил вызывает хроматидные и хромосомные повреждения у человека и проявляет канцерогенные свойства в опытах на животных. Следует иметь в виду возможность развития подобного эффекта при выборе схемы длительного лечения пациента.

Есть сообщения о случаях развития острых вторичных гематологических злокачественных новообразований (особенно лейкоза и миелодиспластического синдрома), главным образом после длительного лечения (см. раздел "Побочные реакции").

При сравнении данных о течении болезни у женщин, больных раком яичников, получавших алкилирующие препараты, и у больных, которые не получали их, доказано, что применение алкилирующих препаратов, в т.ч. хлорамбуцила, значительно повышает количество случаев развития острых лейкозов. Имеются сообщения о развитии острых миелолейкозов у небольшого количества больных, получавших Лейкеран™ в виде длительной адъювантной терапии при лечении рака молочной железы.

При назначении Лейкерана™ риск возникновения лейкоза должен оцениваться по сравнению с потенциальным положительным эффектом препарата.

Фертильность

Лейкеран™ может вызывать супрессию функции яичников, есть сообщения о возникновении аменореи после лечения препаратом. Задокументирован высокий уровень стерильности у мужчин при применении препарата в препубертатном и пубертатном периодах. В результате лечения Лейкераном™ наблюдалась азооспермия у взрослых мужчин, однако установлено, что для ее возникновения необходима общая доза препарата не менее 400 мг. Наблюдались различные степени восстановления сперматогенеза у больных с лимфомами после лечения Лейкераном™ в общих дозах 410-2600 мг.

Тератогенность

Как и другие цитостатики, Лейкеран™ является потенциально тератогенным препаратом.

Лабораторные тесты

Следует тщательно наблюдать за пациентами, чтобы избежать опасных для жизни повреждений костного мозга во время лечения. Еженедельный клинический анализ крови следует делать для определения уровней гемоглобина, лейкоцитов (общего и дифференциального) и количественного определения тромбоцитов. Кроме того, в течение первых 3-6 недель терапии рекомендуется определять уровень лейкоцитов через 3 или 4 дня после каждого еженедельного полного клинического анализа крови. Предполагают, что для таких пациентов уместно записывать результаты анализа крови вместе с показателями массы тела, температуры, размера селезенки и т.д. Считается опасным оставлять пациента более 2 недель без гематологического и клинического обследования в процессе лечения.

Непереносимость сахаров

Препарат содержит лактозу (каждая таблетка 2 мг содержит 68 мг лактозы), поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Беременность

Если это возможно, следует не назначать Лейкеран™ во время беременности, особенно в первом триместре. В каждом индивидуальном случае следует сравнивать ожидаемую пользу для матери с потенциальным риском для плода. Как и при лечении другими цитостатиками, во время лечения любого из партнеров Лейкераном™ рекомендуются адекватные контрацептивные средства. Партнерам следует сообщить о влиянии лекарственных средств на половые клетки.

Кормление грудью

Женщины, которые лечатся Лейкераном™, не должны кормить грудью.

Фертильность

Лейкеран™ может вызывать супрессию функции яичников, есть сообщения о возникновении аменореи после лечения препаратом. В результате лечения Лейкераном™ наблюдалась азооспермия у взрослых мужчин, однако установлено, что для ее возникновения необходима общая доза препарата не менее 400 мг. Наблюдались различные степени восстановления сперматогенеза у больных с лимфомами после лечения Лейкераном™ в общих дозах 410-2600 мг.

Тератогенность

Как и другие цитостатики, Лейкеран™ является потенциально тератогенным препаратом.

Отсутствует информация о влиянии хлорамбуцила на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Лейкеран™ является активным цитотоксическим препаратом, поэтому его следует применять только по назначению специалиста-онколога, который имеет опыт лечения подобными препаратами, и при наличии условий для проведения постоянного мониторинга клинических, биохимических и гематологических показателей в течение и после применения.

Дозировка

Болезнь Ходжкина

При применении паллиативной монотерапии препаратом Лейкеран™ при заболеваниях на поздней стадии взрослым и детям стандартная доза составляет 0,2 мг/кг/сут в течение 4-8 недель. Обычно Лейкеран™ входит в состав комбинированной терапии, где применяются различные режимы лечения.

Также Лейкеран™ можно применять вместо азотистого иприта, у него меньшая токсичность, но аналогичные терапевтические результаты.

Неходжкинская лимфома

При применении монотерапии препаратом Лейкеран™ взрослым и детям стандартная начальная доза составляет 0,1-0,2 мг/кг/сут в течение 4-8 недель, в дальнейшем поддерживающая терапия проводится с назначением уменьшенной суточной дозы или интермиттирующими курсами лечения.

Лейкеран™ показан для лечения больных с поздними стадиями диффузной лимфоцитарной лимфомы, а также больных с рецидивами после лучевой терапии.

При лечении больных с поздней стадией неходжкинской лимфоцитарной лимфомы нет существенной разницы в полученном общем результате после проведения комбинированной химиотерапии или применения монотерапии Лейкераном™.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Лечение Лейкераном™ взрослых обычно начинается только после появления у больного клинических симптомов или признаков нарушения функции костного мозга (но не при недостаточности костного мозга) по данным анализа периферической крови. Сначала Лейкеран™ назначают взрослым в дозе 0,15 мг/кг/сут до момента, пока общий лейкоцитоз не уменьшается до 10 000 на 1 мкл. Лечение можно возобновить через 4 недели после окончания первого курса и продолжать в дозе 0,1 мг/кг/сут.

У некоторых больных обычно после 2 лет лечения количество лейкоцитов в крови возвращается к норме, перестают определяться пальпаторно селезенка и лимфатические узлы, количество лимфоцитов в костном мозге уменьшается до менее чем 20 % от начального уровня лимфоцитов (определенного до начала химиотерапии) у отдельного больного.

Больные с признаками недостаточности костного мозга должны сначала лечиться преднизолоном и до начала лечения Лейкераном™ нужно получить доказательства регенерации костного мозга.

Проводилось сравнение лечения прерывистыми курсами с назначением высоких доз и ежедневного приема Лейкерана™, существенной разницы в результатах лечения и частоте побочного действия выявлено не было.

Макроглобулинемия Вальденстрема

При этом заболевании Лейкеран™ является одним из препаратов выбора. Рекомендуется взрослым начинать с дозы 6-12 мг/сут до появления лейкопении, затем лечение продолжать в течение длительного времени в дозе 2-8 мг/сут.

Особые популяции пациентов

Нарушение функции почек

Для хлорамбуцила характерно выведение с мочой в очень незначительной степени, поэтому почечная экскреция не считается важным путем элиминации данного лекарственного средства. Корректировка дозы не считается нужным для пациентов с почечной недостаточностью. Однако специальные исследования влияния почечной недостаточности на фармакокинетику хлорамбуцила не проводились.

Нарушение функции печени

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушением функции печени по выявлению признаков и симптомов токсичности. Поскольку хлорамбуцил метаболизируется, в первую очередь, в печени, следует рассматривать уменьшение дозы для пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Однако данных применения лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени недостаточно для предоставления конкретных рекомендаций по дозировке.

Педиатрические пациенты

Лейкеран™ применяют для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у педиатрических пациентов. Режимы дозирования подобны таковым при применении взрослым.

Применение пациентам пожилого возраста

Специальные исследования с участием пациентов пожилого возраста не проводились, однако рекомендуется проводить мониторинг функции почек и печени и проявлять особую осторожность при применении препарата в случае выявления нарушений.

Хотя клинический опыт не выявил возрастных различий в ответе на применение препарата, следует тщательно титровать дозировку лекарственного средства для пациентов пожилого возраста, обычно начиная терапию с самых низких показателей диапазона дозирования.

Метод применения

Лейкеран™ предназначен для перорального применения. Известно, что высокие значения рН желудочного сока значительно уменьшают биодоступность Лейкерану™, поэтому рекомендуется принимать лекарственное средство натощак (за 1 час до или через 3 часа после употребления пищи).

Дети

Лейкеран™ применяют для лечения болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом у педиатрических пациентов. Режимы дозирования подобны таковым при применении взрослым.

Симптомы

В результате случайной передозировки хлорамбуцила наблюдается, главным образом, обратимая панцитопения. Также наблюдаются различные степени нейротоксичности - от чрезмерной возбужденности и атаксии до множественных тонико-клонических эпилептических приступов.

Лечение

Учитывая то, что антидота нет, необходимо тщательно наблюдать за картиной крови и проводить общую поддерживающую терапию с надлежащими трансфузиями крови в случае необходимости

Для данного лекарственного средства не существует современной клинической документации для определения частоты побочных реакций.

Частота возникновения побочного действия зависит от дозы препарата и комбинации приема Лейкерана™ с другими препаратами и классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным).

1Незважаючи на высокую частоту возникновения, супрессия костного мозга обычно является обратимой, если прием Лейкерану™ своевременно прекращается.

2Пацієнти с эпилептическими приступами в анамнезе могут быть особенно чувствительными к препарату.

3У больных хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые длительное время лечатся препаратом, может иногда возникать тяжелый интерстициальный легочный фиброз. Однако он может быть обратимым после прекращения приема Лейкерана™.

4Повідомлялося о высыпания на коже, что может иметь серьезные осложнения, включая синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

5Задокументирован высокий уровень стерильности у мужчин при применении препарата в препубертатном и пубертатном периодах.

Постмаркетинговые наблюдения

В постмаркетинговых наблюдениях сообщалось об аменорее, спутанность сознания, тревожное возбуждение (ажитация), атаксия, вялые парезы (как следствие периферической нейропатии), галлюцинации, мультиформную эритему, бесплодие.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата имеет большое значение. Это позволяет осуществлять длительный мониторинг пользы/риска применения этого лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С в недоступном для детей месте.

По 25 таблеток во флаконе из темного стекла с крышечкой, обеспечивающей защиту от открывания детьми. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Экселла ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия.