Ксарелто таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер №100

действующее вещество: ривароксабан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 ср, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, макрогол 3350, железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета с треугольником и цифрой 10 с одной стороны и крестообразной надписью BAYER – с другой.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы фактора Ха. Ривароксабан. Код АТХ B01A F01.

Код АТХ B01A F01.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеющий достаточно высокую биодоступность при пероральном применении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, и, как следствие, подавляется формирование тромбина и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбина (активированного фактора II) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

При применении у людей отмечено дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. При использовании теста Neoplastin ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, что достоверно коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98). При использовании других тестов/наборов результаты будут другими. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидировано только для кумаринов и его нельзя применять для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводят большие ортопедические вмешательства, 5/95 процентилей для протромбина (тест Neoplastin) через 2–4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) колеблются от 13 до 25 с (исходные значения до проведения вмешательства: 12–15 с).

В ходе клинико-фармакологического исследования по изучению угнетения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) проводилась оценка влияния однократных доз (50 МЕ/кг) концентратов протромбинового комплекса (РСС) двух различных типов: РСС из 3 факторов (факторы II, ІХ и Х) и РСС из 4 факторов (факторы II, ѴІІ, ІХ и Х). При применении РСС с 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ (протромбинового времени) (Neoplastin) примерно на 1,0 с за 30 минут, а на фоне РСС с 4 факторов такие значения снизились на около 3,5 с. Зато РСС из 3 факторов проявляли более мощное и быстрое общее влияние на подавление изменений в образовании эндогенного тромбина, чем РСС из 4 факторов (см. раздел «Передозировка»).

Також ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертываемости крови не требуется. однако, в случае клинической необходимости, уровень ривароксабана может быть измерен с помощью калиброванных количественных тестов наантифактор Ха (см. раздел «Фармакокинетика»).

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов

Клиническая программа разработки ривароксабана планировалась с целью демонстрации эффективности ривароксабана, применяемого для профилактики ВТЭ, то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у больных, которым проводятся обширные ортопедические вмешательства на нижней конечности. В рамках программы RECORD, включавшей контролируемые, рандомизированные, двойные слепые клинические исследования фазы III, наблюдали более 9500 пациентов (7050 пациентов, которым проводилось тотальное протезирование тазобедренного сустава и 2531 пациент, которому проводилось тотальное протезирование коленного сустава). Ривароксабан в дозе 10 мг 1 раз в сутки назначали как минимум через 6 часов после операции. При этом его эффективность сравнивали с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, первую дозу которого назначали за 12 часов до операции.

В всех исследованиях фазы III (см. таблицу 1) ривароксабан достоверно снижал частоту всех случаев ВТЭ (выявленного венографически или симптомного ТГВ, нелетальной ТЭЛА или летального исхода) и серьезных ВТЭ (проксимального ТГВ, нелетальной ТЭЛА и летального исхода, связанного с ВТЭ) – заранее запланированных первичных конечных точек эффективности. Кроме того, во всех трех исследованиях частота симптомной ВТЭ (симптомного ТГВ, нелетальной ТЭЛА и летального исхода, связанного с ВТЭ) была ниже у пациентов группы ривароксабана по сравнению с пациентами, которые получали эноксапарин. Первичная конечная точка безопасности–масивникровотечі–была сходной у пациентов, получавших ривароксабан

10 мг и эноксапарин 40 мг.

Таблица 1.Результаты клинических исследований фазы III относительно эффективности и безопасности

Анализ обобщенных результатов исследований фазы III подтвердил данные, полученные в ходе отдельных исследований по сравнению эффективности ривароксабана 10 мг 1 раз в сутки и эноксапарина 40 мг 1 раз в сутки, в отношении снижения частоты всех случаев ВТЭ, серьезных ВТЭ и симптомных ВТЭ.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

Программа клинических исследований ривароксабана была разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана для первичной и длительной терапии острого ТГВ и ТЭЛА и предупреждения их рецидивов.

В ходе четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований фазы III было изучено более 12800 пациентов (исследования Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и EinsteinChoice) и дополнительно проведен сводный анализ по заданным параметрам исследований Einstein DVT и Einstein PE. Общая продолжительность комплексного лечения во всех исследованиях составляла максимум 21 месяц.

В исследовании Einstein DVT изучались 3449 пациентов с острым ТГВ с целью лечения ТГВ и предупреждения повторного развития ТГВ и ТЭЛА (пациенты с клиническими проявлениями ТЭЛА не включались в это исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

В течение первых 3 недель терапии для лечения ТГВ применялся ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки. После окончания этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

После окончания этого периода пациенты получали ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В исследовании Einstein PE изучались 4832 пациента с острой ТЭЛА с целью лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

Длительность лечения составляла 3, 6 и 12 месяцев, в зависимости от клинической оценки врача.

Для первичной терапии острой ТЭЛА применяли ривароксабан в дозе 15 мг дважды в сутки в течение трех недель. Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

Далее лечение продолжалось ривароксабаном в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

В обоих исследованиях, Einstein DVT и Einstein PE, сравнительные режимы лечения состояли из терапии эноксапарином в течение по крайней мере 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до достижения терапевтического диапазона ПЧ/МНО (≥2,0). Далее лечение продолжалось антагонистом витамина К в дозе, необходимой для поддержания значения ПЧ/МНО в пределах терапевтического диапазона 2,0–3,0.

В исследовании Einstein Extension изучались 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА с целью профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения дополнительно составляла 6 или 12 месяцев у пациентов, завершивших 6 или 12-месячный курс терапии венозной тромбоэмболии, в зависимости от клинической оценки врача. Ривароксабан в дозе 20 мг 1 раз в сутки сравнивался с плацебо.

В исследованиях Einstein DVT, Einstein PE и Einstein Extension применяли одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные показатели эффективности. Первичным показателем эффективности были рецидивы ВТЭ с клиническими проявлениями, определенные как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА. Вторичный показатель эффективности определялся как совокупность рецидивов ТГВ, нелетальной ТЭЛА и летальных исходов по всем причинам.

В исследовании EinsteinChoice изучались 3396 пациентов с подтвержденным симптомным ТГВ и/или ТЭЛА с целью профилактики летальной ТЭЛА или нелетального симптомного повторного возникновения ТГВ или ТЭЛА, завершивших курс антикоагулянтной терапии продолжительностью 6–12 месяцев. Пациенты с показанием для длительной антикоагулянтной терапии в терапевтических дозах были исключены из исследования. Продолжительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты радиомизации (медиана: 351 день). Действие ривароксабана в дозе 20 мг 1 раз в сутки и в дозе 10 мг 1 раз в сутки сравнивали с действием 100 мг ацетилсалициловой кислоты 1 раз в сутки.

Первичным показателем эффективности был симптомный рецидив ВТЭ, определенный как совокупность повторного ТГВ или летальной или нелетальной ТЭЛА.

В исследовании EinsteinDVT (см. таблицу 2) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности (р<0,0001) (показатель «не уступает»); отношение рисков: 0,680 (0,443–1,042), р=0,076 (показатель «превосходит»). Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составляло 0,67 [(95% ДИ (доверительный интервал): 0,47–0,95), номинальное значение р=0,024] в пользу ривароксабана. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 60,3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55,4%, 60,1% и 62,8% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, которая лечилась эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего периода в терапевтическом диапазоне (ПТД) в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0–3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р=0,932 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля в соответствии с центром, соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,69 (95% ДИ: 0,35–1,35).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) и вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была одинаковой в обеих терапевтических группах.

Таблица 2. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III Einstein DVT

а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 0,680 (0,443 – 1,042), р=0,076 («превосходит»).

В исследовании Einstein PE (см. таблицу 3) ривароксабан продемонстрировал не меньшую эффективность, чем эноксапарин/антагонист витамина К по первичному показателю эффективности [р=0,0026 (показатель «не уступает»); соотношение рисков: 1,123 (0,749–1,684)]. Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) составило 0,849 [(95% ДИ: 0,633–1,139), номинальное значение р=0,0275]. Значения МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени в группах с запланированной продолжительностью лечения 3, 6 и 12 месяцев соответственно. В группе, которая лечилась эноксапарином/антагонистом витамина К, не отмечено четкой зависимости между уровнем среднего ПТД в центре (время поддержания целевого диапазона значений МНО 2,0–3,0) в терцилях одинакового размера и частотой рецидивов ВТЭ (р=0,082 для взаимодействия). В пределах самого высокого терциля в соответствии с центром, соотношение рисков в случае приема ривароксабана по сравнению с варфарином составляло 0,642 (95% ДИ: 0,277–1,484).

Частота возникновения явлений основного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была несколько ниже в группе, лечившейся ривароксабаном [10,3% (249/2412)], чем в группе, получавшей эноксапарин/антагонист витамина К [11,4% (274/2405)]. Частота явлений вторичного показателя безопасности (массивные кровотечения) была ниже в группе, лечившейся ривароксабаном [1,1% (26/2412)], чем в группе эноксапарина/антагониста витамина К [2,2% (52/2405)] с соотношением рисков 0,493 (95% ДИ: 0,308–0,789).

Таблица 3. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III Einstein РЕ

а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* р < 0,0026 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 2,0); соотношение рисков: 1,123 (0,749–1,684).

Был проведен сводный анализ результатов исследований Einstein DVT и РЕ по предварительно определенным параметрам (см. таблицу 4).

Таблица 4. Показатели эффективности и безопасности по данным сводного анализа результатов исследований фазы III Einstein DVT и Einstein РЕ

а) Ривароксабан 15 мг дважды в сутки в течение 3 недель с последующим применением дозы 20 мг один раз в сутки.

b) Эноксапарин по меньшей мере в течение 5 дней, после этого – антагонист витамина К, применение которого начинается в период приема эноксапарина.

* р < 0,0001 (не меньшая эффективность по предварительно определенному соотношению рисков 1,75); соотношение рисков: 0,886 (0,661–1,186).

Соотношение рисков по предварительно заданной чистой клинической пользе (первичный показатель эффективности плюс массивные кровотечения) по данным сводного анализа составило 0,771 [(95% ДИ: 0,614–0,967), номинальное значение р=0,0244].

В исследованииEinstenExtension (см. таблицу5) ривароксабан продемонстрировал преимущество над плацебо в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Частота явлений главного показателя безопасности (массивные кровотечения) у пациентов, лечившихся ривароксабаном в дозе 20 мг один раз в сутки, была количественно незначительно выше, чем у больных, получавших плацебо. Частота возникновения явлений вторичного показателя безопасности (массивные или клинически значимые немассивные кровотечения) была выше у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг один раз в сутки, чем у пациентов, лечившихся плацебо.

Таблица 5. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III Einstein Extension

а) Ривароксабан 20 мг один раз в сутки.

* р < 0,0001 («превосходит»); соотношение рисков: 0,185 (0,087–0,393).

В исследовании Einsten Choice (см. таблицу 6) ривароксабан в дозах 20 мг и 10 мг продемонстрировал преимущество над ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг в отношении первичных и вторичных показателей эффективности. Основной показатель безопасности (массивные кровотечения) был подобен у пациентов, получавших ривароксабан в дозе 20 мг или 10 мг, по сравнению с ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг.

Таблица 6. Показатели эффективности и безопасности по данным исследования фазы III Einstein Choice

* р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,34 (0,20–0,59);

**р < 0,0001 («превосходит») ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков = 0,26 (0,14–0,47);

+ Ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки;соотношение рисков = 0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (номинальное);

++ Ривароксабан 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с АСК 100 мг 1 раз в сутки; соотношение рисков =0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (номинальное).

Дополнительно к исследованиям III фазы программы EINSTEIN было проведено проспективное неинтервенционное открытое когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой конечных точек, включая рецидивы ВТЭ, серьезные кровотечения и летальные исходы. Для изучения безопасности длительного применения ривароксабана в клинической практике по сравнению с традиционной антикоагулянтной терапией в исследование было включено 5142 пациента с острым ТГВ. В группе ривароксабана частота серьезных кровотечений составляла 0,7%, рецидивирующего ВТЭ - 1,4%, летальных исходов по всем причинам - 0,5%. В исходных характеристиках пациентов были различия, включая возраст, онкологические заболевания и почечную недостаточность. Для корректировки различий в исходных характеристиках был применен предварительно запланированный стратифицированный анализ по коэффициенту склонности, но, несмотря на это, остаточное отклонение может влиять на результат. При применении ривароксабана по сравнению с традиционной терапией скорректированные отношения рисков серьезных кровотечений, рецидивирующего ВТЭ и летальных исходов по всем причинам составляют соответственно 0,77 (95%ДИ 0,40-1.50), 0,91 (95% ДИ 0,54 – 1,54) и 0,51 (95%ДИ 0,24 – 1,07). Эти результаты в клинической практике соответствуют установленному профилю безопасности для данного показания.

В пострегистрационном неинтервенционном исследовании с участием более 162000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий из четырех стран ривароксабан назначали для профилактики инсульта и системной эмболии. Частота случаев ишемического инсульта составляла 0,70 (95 % ДИ 0,44–1,13) на 100 пациенто-лет. Частота кровотечений, которые привели к госпитализации: 0,43 (95 % ДИ 0,31–0,59) события на 100 пациенто-лет – внутричерепные кровотечения, 1,04 (95 % ДИ 0,65–1,66) – желудочно-кишечные кровотечения, 0,41 (95 % ДИ 0,31–0,53) – урогенитальные кровотечения и 0,40 (95 % ДИ 0,25–0,65) – другие кровотечения.

Пациенты с положительными результатами теста для трех антифосфолипидных антител

Ривароксабан был сравнен с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом (АФС) с высоким риском тромбоэмболических явлений (положительные результаты для всех трех антифосфолипидных антител: волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела) в рандомизированном открытом мультицентровом спонсированном исследователями клиническом испытании с «ослепленной» оценкой конечной точки. Исследование было прекращено досрочно после включения 120 пациентов вследствие роста частоты тромбоэмболических явлений у пациентов, принимавших ривароксабан. Средний период наблюдения составлял 569 дней, 59 пациентов были рандомизированы в группу применения ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с клиренсом креатинина - 50 мл/мин) и 61 - варфарина (МНО 2,0–3,0). Тромботические явления были у 12 % пациентов, рандомизированных в группу применения ривороксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). Не было зарегистрировано тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группу применения варфарина. Крупные кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) группы варфарина.

Большие кровотечения наблюдались у 4 пациентов (7 %) группы ривароксабана и 2 пациентов (3 %) группы варфарина.

Применение детям

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать выполнения обязательства относительно представления результатов исследований по применению Ксарелто® во всех подгруппах представителей детской популяции для лечения тромбоэмболических состояний. Для ознакомления с информацией об использовании лекарственного средства у детей смотри раздел «Дети».

Фармакокинетика.

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается;максимальные концентрации (Сmax)достигаются через 2–4 часа после приема таблетки.

При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается, и его биодоступность после перорального применения дозы 2,5 мг и 10 мг является высокой (80–100 %) независимо от приема пищи. Применение таблетки ривароксабана 2,5 мг и 10 мг во время еды не влияет на AUC (площадь под кривой зависимости концентрация – время) и Смахривароксабану. Ксарелто®, таблетки 2,5 мг и 10 мг можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ривароксабан характеризуется почти линейной фармакокинетикой до дозы около 15 мг (один раз в сутки). В случае применения высших доз абсорбция ривароксабана ограничивается параметрами растворимости, при этом на фоне высших доз отмечается снижение биодоступности и скорости всасывания. Это явление является более выраженным при приеме лекарственного средства натощак, чем при использовании после еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 % до 40 %, за исключением дня проведения оперативного вмешательства и следующего дня, когда изменчивость экспозиции является высокой (70 %).

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте. Отмечается 29 % и 56 % снижение AUC и Cmax при применении гранулята ривароксабана, с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника, по сравнению с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободочной кишки. Необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, поскольку это может привести к снижению всасывания и соответствующего влияния на экспозицию.

Биодоступность (AUC и Cmax) была сопоставимой для ривароксабана 20 мг назначенного перорально в виде измельченной таблетки смешанной с яблочным пюре или водой, введенного через желудочный зонд сразу после жидкой пищи, и для приема целой таблетки. Учитывая, предполагаемый, дозо-пропорциональный фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования по биодоступности, вероятно, могут касаться и более низких доз ривароксабана.

Распределение

Связывание с белками плазмы у человека является высоким и составляет около 92% - 95%, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – умеренный, показатель Vss (объем распределения в равновесном состоянии) составляет почти 50 л.

Метаболизм и выведение из организма

Почти 2/3 принятой дозы ривароксабана метаболизируется с последующим выведением половины метаболитов почками, а другой половины - с калом. Остальная (1/3) принятой дозы выводится непосредственно почками в виде неизмененного действующего вещества с мочой преимущественно путем активной почечной секреции.

Преимущественно путем активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабана обеспечивается изоферментами CYP3A4, CYP2J2 и независимыми от системы цитохрома CYP механизмами. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, которые подлежат гидролизу. Исходя из полученных in vitro данных, ривароксабан является субстратом транспортных белков Р-gp (Р-гликопротеин) и Bcrp (белок резистентности к раку молочной железы).

Самым важным соединением в плазме крови человека является неизмененный ривароксабан, при этом значительные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным средствам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения составляет около 4,5 часа. При пероральном применении выведение ограничивается скоростью абсорбции. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у лиц пожилого возраста.

Особые группы больных

Статьи. У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не выявлены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Страна применения.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC примерно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие сниженного общего и почечного клиренса. Нет необходимости в коррекции дозы.

Нет необходимости в коррекции дозы.

Различные весовые категории. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (менее 25 %). Нет необходимости в коррекции дозы.

Нет необходимости в коррекции дозы.

Мижнародные особенности. Клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Клинически значимые различия фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД) у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность. У больных циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлда–П’ю) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей (в среднем 1,2-кратное увеличение AUC ривароксабана) в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печени со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлда–П’ю) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в 2,6 раза. У этих пациентов также зарегистрировано снижение выведения ривароксабана с мочой, подобное тому, что характерно для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени.

Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Угнетение активности фактора Ха было выражено сильнее (2,6-кратное различие) у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени, чем у здоровых добровольцев; ПЧ также (2,1-кратно) удлинялся. Пациенты со среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительными к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой зависимости ФК/ФД между концентрацией и ПЧ.

Ривароксабан противопоказан пациентам с болезнями печени, сопровождающимися коагулопатией с клинически значимым риском возникновения кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда–П’ю (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, которое обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек, определяемой по клиренсу креатинина. У лиц с легким (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), среднетяжелым (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) нарушением функции почек, концентрации ривароксабана в плазме (AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза больше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось увеличение фармакодинамических эффектов. У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было соответственно в 1,5, 1,9 и 2 раза больше по сравнению с таковым у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом возрастало в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные по пациентам с клиренсом креатинина 15 мл/мин отсутствуют.

Учитывая высокое связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Не рекомендуется применять лекарственное средство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с клиренсом креатинина 15–29 мл/мин (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические данные, отмеченные у пациентов. У пациентов, получающих ривароксабан для профилактики ВТЭ в дозе 10 мг раз в сутки, средний геометрический показатель концентрации (интервал прогнозирования – 90 %) через 2–4 часа и почти через 24 часа после применения (время, примерно отражающее достижение максимальной и минимальной концентрации в промежутках между приемами доз) составлял 101 (7–273) и 14 (4–51) мкг/л, соответственно.

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимосвязи. Оценка фармакокинетического/ фармако-динамического (ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме крови и некоторыми фармакодинамическими конечными точками (угнетение фактора Ха, ПЧ, АЧТВ, HepTest) проводилась на фоне применения большого диапазона доз (5–30 мг дважды в сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Еmax модели. Относительно ПЧ - наиболее достоверные данные получают путем применения линейной модели пересечения отрезков. В зависимости от различных реагентов для определения УЧ, угловой коэффициент может иметь существенно отличные значения. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ, исходный ПЧ составлял около 13 с, а угловой коэффициент - от 3 до 4 с/(100 мкг/л). Результаты ФК/ФД анализов в исследованиях фаз II и III соответствовали данным, полученным у здоровых добровольцев. У пациентов, на базовые уровни фактора Ха и ПЧ влияли хирургические вмешательства, в результате чего возникали различия углового коэффициента соотношения концентрация/ПЧ между показателями после оперативного вмешательства и в стабильном состоянии.

Детский возраст. Эффективность и безопасность применения лекарственного средства по показаниям профилактика венозной тромбоэмболии у детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не изучались.

Информационные данные.

Доклинические данные по безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности однократной дозы, генотоксичности, фототоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности указывают на отсутствие каких-либо специфических рисков для человека.

В исследованиях токсичности многократных доз наблюдались эффекты, связанные, главным образом, с чрезмерно выраженным фармакодинамическим действием ривароксабана.

Не зарегистрировано влияние на фертильность у самок и самцов крыс. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабана (геморрагические осложнения).

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидива ТГВ и ТЭЛА у взрослых (см. раздел «Особенности применения» в отношении пациентов с ТЭЛА, имеющих нестабильные гемодинамические показатели).

Повышенная чувствительность к ривароксабану или к вспомогательным веществам лекарственного средства.

Клинически значимое активное кровотечение.

Повреждения или состояния, сопровождающиеся значительным риском развития кровотечений, которые могут включать имеющиеся на данный момент или недавно выявленные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенную травму головного или спинного мозга, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, выявленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.

Отдельное применение с любыми другими антикоагулянтами, например с нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан), кроме специфических обстоятельств перехода на альтернативную антикоагулянтную терапию (см. раздел «Способ применения и дозы») или случаи, когда нефракционированный гепарин назначают в дозах, необходимых для обеспечения функционирования открытого катетера центральных вен или артерий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания печени, ассоциирующиеся с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе цирроз печени класса В и С (по классификации Чайлда–П’ю) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Возраст пациента до 18 лет.

Беременность и кормление грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности

Измельчение таблеток

Таблетки ривароксабана можно измельчить и суспендировать в 50 мл воды с введением с помощью назогастрального зонда или желудочного зонда для кормления после проверки правильности его расположения в желудке. После чего зонд следует промыть водой. Поскольку всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения активного вещества, следует избегать введения ривароксабана дистально в желудок, поскольку это может привести к уменьшению абсорбции и, следовательно, к уменьшению влияния активного вещества. После введения таблеток по 10 мг нет необходимости сразу вводить энтеральное кормление.

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки) или ритонавира (600 мг 2 раза в сутки) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному/1,6-кратному увеличению средней С max ривароксабана, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов лекарственного средства, что повышает риск кровотечения. Несмотря на это, применение Ксарелто® не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол,или ингибиторами ВИЧ–протеазы. Эти лекарственные средства являются мощными ингибиторами CYP3A4 и одновременно P–gp (см. раздел «Особенности применения»).

Вещества, которые активно ингибируют только один из путей выведения ривароксабана из организма, CYP 3A4 или P-gp, как ожидается, увеличивают концентрации ривароксабана в плазме в меньшей степени.

Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), являющийся мощным ингибитором CYP 3A4 и ингибитором P-gp средней интенсивности, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение С max ривароксабана. Взаимодействие с кларитромицином вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (по применению у пациентов с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно ингибирующий изофермент CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и С max ривароксабана. Взаимодействие с эритромицином вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) отмечали 1,8-кратное увеличение среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение С max ривароксабана. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабана в 2 раза и повышение C max ривароксабана в 1,6 раза по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Влияние эритромицина является аддитивным к явлениям почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»).

Флуконазол.

Флуконазол (400 мг 1 раз в сутки) считается ингибитором CYP 3A4 средней интенсивности, и его применение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение С max ривароксабана. Взаимодействие с флуконазолом вероятно не является клинически значимым для большинства пациентов, но потенциально может быть значимым для пациентов высокого риска (по применению пациентам с почечной недостаточностью см. раздел «Особенности применения»).

Ввиду ограниченных клинических данных по дронедарону, следует избегать одновременного его применения с ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении угнетения активности фактора Ха, что не сопровождалось дополнительными изменениями проб на свертываемость крови [ПЧ (протромбиновое время), АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время)]. Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Из-за увеличения риска развития кровотечений следует с осторожностью относиться к одновременному применению с другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении Ксарелто® и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (нагрузочная доза – 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение продолжительности кровотечения, что не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-Селектина или GPIIb/ IIIa-рецепторов.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, которые одновременно применяют НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) / ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИЗЗСН)

Как и при применении других антикоагулянтов, повышается риск развития кровотечений у пациентов, одновременно применяющих СИОЗС или ІЗЗСН вследствие влияния последних на тромбоциты. При одновременном применении с ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдалось большее количество клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

Варфарин

При переходепациентовзантагонистувитаминуКварфарина(МНО2,0–3,0)на ривароксабан

(20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2,0–3,0) протромбиновое время и МНО (тест Neoplastin) увеличивались более как аддитивно (отмечались отдельные значения МНО до 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал (ЭТП) были аддитивными.

Если желательно проверить фармакодинамические эффекты ривароксабана во время периода перехода, могут быть использованы тесты на определение активности анти-Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПТ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают только эффект ривароксабана

Если желательно проверить фармакодинамические эффекты варфарина во время периода перехода, можно использовать определение МНО при достижении С min ривароксабана (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку в этот момент ривароксабан меньше всего влияет на результаты теста МНО.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетического взаимодействия.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP 3A4 и P-gp, приводило к примерно 50 % снижению средней AUC ривароксабана и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может вызвать снижение концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с лекарственным средством мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечено тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов тромбоза.

Другие лекарственные средства сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CY3A4), дигоксином (субстрат P-gp), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и P-gp) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не подавляет и не индуцирует какие-либо важные изоформы цитохрома CYP, такие как CYP3A4.

Не отмечено каких-либо клинически значимых взаимодействий с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на показатели свертываемости крови (ПЧ, АЧТВ, HepTest) является предсказуемым, с учетом механизма действия ривароксабана (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В течение периода лечения рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение, соответствующее практике применения антикоагулянтов.

Риск развития кровотечений

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, принимающие лекарственное средство Ксарелто®, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять лекарственное средство при заболеваниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применение лекарственного средства Ксарелто® прекращают (см. раздел «Передозировка»).

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще на фоне длительной терапии ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Учитывая это, дополнительно к надлежащему клиническому надзору в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений.

Определенные категории пациентов, как указано ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Такие пациенты после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии (см. раздел «Побочные реакции»). Для пациентов, получающих лекарственное средство Ксарелто® для профилактики ВТЭ после оперативного вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов,рекомендуются регулярные медицинские осмотры, тщательное наблюдение за дренированием хирургических ран и периодический контроль уровня гемоглобина.

При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления невыясненной этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения стандартного мониторинга его экспозиции, определение уровня ривароксабана с помощью откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабана способны повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может существенно повышаться (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения.

Следует с осторожностью применять Ксарелто® пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин.

Не рекомендуется применять лекарственное средство пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Ксарелто® необходимо применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-49 мл/мин), которые сопутствующе применяют лекарственные средства, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применение Ксарелто® пациентам, получающим сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы (например кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P-gp, поэтому они могут повышать концентрации ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска возникновения кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо быть осторожными при назначении ривароксабана пациентам, которые применяют лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы агрегации тромбоцитов, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ІЗЗСН). Если существует риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие факторы риска развития кровотечений

Как и другие антитромботические лекарственные средства, ривароксабан необходимо применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии:

врожденной или приобретенной патологии свертываемости крови;

неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;

другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, что может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям (например воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);

сосудистой ретинопатии;

бронхоэктаза или легочного кровотечения в анамнезе.

Пациенты с онкологическим заболеванием

Пациенты со злокачественными заболеваниями одновременно могут иметь повышенный риск кровотечения и тромбоза. Индивидуальную пользу антитромботического лечения следует сравнить с риском кровотечений у пациентов с активным онкологическим заболеванием в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном тракте или мочеполовом тракте, были связаны с повышенным риском кровотечения во время лечения ривароксабаном.

Применение ривароксабана противопоказано пациентам со злокачественными новообразованиями с высоким риском кровотечений (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для тромбопрофилактики пациентиам, которые недавно перенесли транскатетерную замену аортального клапана (ТЗАК). Безопасность и эффективность Ксарелто® не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что Ксарелто® обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять Ксарелто® для лечения таких пациентов.

Хирургические вмешательства при переломах бедра

Ривароксабан не изучали в ходе интервенционных клинических исследований с участием пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома бедра.

Ривароксабан не изучали в ходе интервенционных клинических исследований с участием пациентов после оперативного вмешательства по поводу перелома бедра.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Не рекомендуется применение прямых пероральных антикоагулянтов, включая ривароксабан, пациентам с тромбозом в анамнезе с диагностированным антифосфолипидным синдромом. В частности, у пациентов, имеющих подтвержденные положительные результаты теста для всех трех антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела, анти-бета-2-гликопротеин I антитела), терапия прямыми пероральными антикоагулянтами может быть связана с повышением риска повторных тромботических явлений по сравнению с таковыми при терапии антагонистами витамина К.

Пациенты с ТЭЛА и нестабильными гемодинамическими параметрами или больные, которым необходим тромболизис или легочная эмболэктомия

Не рекомендуется применять лекарственное средство Ксарелто® как альтернативу нефракционированному гепарину для пациентов с легочной эмболией, которые имеют нестабильные гемодинамические параметры или могут проходить процедуру тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность лекарственного средства Ксарелто® в этих клинических ситуациях не установлено.

Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу, у пациентов, применяющих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункции также могут способствовать повышению риска указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических расстройств (например онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, применяющих антикоагулянты или готовящихся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Для снижения потенциального риска кровотечения ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и спинномозговой (эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией необходимо принимать во внимание фармакокинетический профиль ривароксабана. Установление или изъятие эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше всего проводить, когда ожидается слабый антикоагуляционный эффект ривароксабана (см. раздел «Фармакокинетические свойства»).

Эпидуральный катетер изымать не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не принимать в течение первых 6 часов после извлечения эпидурального катетера.

Ривароксабан не принимать в течение первых 6 часов после извлечения эпидурального катетера.

В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 часа.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства до и после инвазивных процедур и хирургического вмешательства (других, чем эндопротезирование тазобедренного или коленного суставов)

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств применение Ксарелто® 10 мг следует прекратить как минимум за 24 часа до начала вмешательства, если это возможно, и на основе клинического решения врача. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства.

Применение Ксарелто® нужно возобновить после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства так быстро, как только достигнут адекватный гемостаз, и если применение лекарственного средства позволяет клиническая ситуация в целом, что установлено врачом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дерматологические реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона / токсический эпидермальный некролизта DRESS-синдром (реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи’связи с применением ривароксабана зарегистрировано в послерегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, является самым высоким в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных высыпаний (например, генерализация, интенсификация и/или образование волдырей) или при появлении любых других признаков гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабана.

Информация о вспомогательных веществах

Ксарелто® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа и мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует применять это лекарственное средство.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Эффективность и безопасность при применении Ксарелто® беременными женщинами не изучалась.

Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности, значительного риска кровотечений и прохождения ривароксабана через плацентарный барьер применение Ксарелто® в период беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения ривароксабаном.

Годование грудью. Эффективность и безопасность при применении Ксарелто® женщинами в период кормления грудью не изучались. В ходе исследований на животных установлено,что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно, Ксарелто® противопоказан к применению в период кормления грудью (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо принять решение относительно прекращения кормления грудью или прекращения/воздержания от терапии.

Фертильность. Специальные исследования по оценке влияния ривароксабана на фертильность человека не проводились. В ходе исследования фертильности самцов и самок крыс не было выявлено никакого влияния (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Ксарелто® проявляет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Сообщали о побочных реакциях, таких как случаи синкопального состояния (частота: нечасто) или головокружения (частота: часто) (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам, у которых отмечаются побочные реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Дозировка

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов

Рекомендуемая доза составляет 10 мг ривароксабана перорально 1 раз в сутки. Первую дозу следует принимать через 6-10 часов после операции при условии эффективного гемостаза.

Первую дозу следует принимать через 6-10 часов после операции при условии эффективного гемостаза.

Продолжительность лечения определяется в зависимости от индивидуального риска пациента и типа ортопедического оперативного вмешательства.

После вмешательства по поводу замены тазобедренного сустава рекомендуемая продолжительность лечения составляет 5 недель.

После замены коленного сустава рекомендуемая продолжительность лечения составляет 2 недели.

В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки, как и до пропуска приема таблетки.

Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА

В течение первых 3 недель для лечения острого ТГВ и ТЭЛА рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто® 15 мг дважды в сутки, после чего – по 20 мг Ксарелто® 1 раз в сутки для длительного лечения и профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА.

Корроткосрочную терапию (по крайней мере в течение 3 месяцев) следует назначать для пациентов с ТГВ или ТЭЛА при наличии временных факторов риска (например, недавно перенесенная операция или травма). Долгосрочную терапию следует назначать для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, не связанные с временными факторами риска, идиопатическим ТГВ или ТЭЛА или наличием рецидивов ТГВ или ТЭЛА в анамнезе.

Когда показано удлинение профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (после завершения терапии ТГВ и ТЭЛА продолжительностью не менее 6 месяцев), рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. Для пациентов с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, пациентов с сопутствующими заболеваниями, а также для пациентов, перенесших рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне применения лекарственного средства Ксарелто® 10 мг один раз в сутки с целью профилактики, может быть целесообразным применение лекарственного средства Ксарелто® 20 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения определяется индивидуально после тщательной оценки пользы от применения и потенциального риска развития кровотечений (см. раздел «Особенности применения»).

В случае пропуска приема таблетки лекарственного средства Ксарелто® по 15 мг во время лечения по 15 мг лекарственного средства дважды в сутки (1–21 день) пациент должен немедленно принять таблетку лекарственного средства Ксарелто®, чтобы обеспечить прием 30 мг Ксарелто® в сутки. В этом случае можно принять одновременно 2 таблетки по 15 мг. На следующий день следует продолжить обычный режим по 15 мг дважды в сутки, как рекомендовано.

В случае пропуска приема таблетки во время режима лечения один раз в сутки пациенту следует принять таблетку лекарственного средства Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение с приемом 1 раз в сутки согласно рекомендованной дозировке. Не следует принимать двойную дозу в тот же день, чтобы компенсировать пропущенную таблетку. Переход с антагонистов витамина К на Ксарелто®

У пациентов, которые проходят лечение ТГВ, ТЭЛА и которым проводят профилактику их повторного возникновения, терапия антагонистами витамина К должна быть прекращена, а применение лекарственного средства Ксарелто® следует начинать при достижении показателя МНО ≤ 2,5.

При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто® после применения Ксарелто® значения МНО могут быть ложно повышены. МНО не является валидированным методом для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто®, поэтому его не следует использовать (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Переход с Ксарелто® на антагонисты витамина К

Существует возможность недостаточной антикоагуляции в течение периода перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К. Так же, как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае должна быть обеспечена непрерывная адекватная антикоагуляция. Необходимо помнить о том, что на фоне применения Ксарелто® могут определяться ложно повышенные значения МНО.

Возможно помнить о том, что на фоне применения Ксарелто® могут определяться ложно повышенные значения МНО.

В случае перехода с Ксарелто® на антагонист витамина К последний начинают принимать одновременно с Ксарелто®, пока показатель МНО не будет составлять ≥ 2.

В течение первых двух дней периода перехода можно применять стандартную дозировку антагониста витамина К. В дальнейшем дозировка антагониста витамина К корректируется в зависимости от значения МНО.

Пока пациент одновременно применяет лекарственное средство Ксарелто® и антагонист витамина К, МНО следует определять не ранее чем через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (перед приемом следующей дозы Ксарелто®). После прекращения применения Ксарелто® МНО можно достоверно определять по меньшей мере через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства»).

Переход с парентеральной дозой Ксарелто® можно достоверно определять по меньшей мере через 24 часа после приема последней дозы Ксарелто® (см.

Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто®

Пациентам, получающим парентеральные антикоагулянты, применение Ксарелто® следует начинать за 0–2 часа до момента следующего планового введения парентерального лекарственного средства (например низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения применения лекарственного средства для постоянного парентерального введения (например нефракционированного гепарина для внутривенного введения).

Переход с Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянта ввести в то время, когда следовало бы применять следующую дозу Ксарелто®.

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Наличие ограниченных клинических данных у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови. Несмотря на это, при лечении пациентов этой категории лекарственное средство Ксарелто® следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применение лекарственного средства пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Для профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводят оперативные вмешательства по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов: при назначении больным с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) или средней (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики повторного возникновения ТГВ и ТЭЛА: при назначении пациентам с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью средней (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) степени: в течение первых 3 недель должны получать лекарственное средство Ксарелто® по 15 мг дважды в сутки. В дальнейшем, при рекомендуемой дозе 20 мг один раз в сутки, следует рассмотреть снижение дозы с 20 мг до 15 мг один раз в сутки, если оцененный риск кровотечения превышает риск рецидива ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация по применению 15 мг основывается на фармакокинетическом моделировании и не исследовалась в клинических условиях (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Если рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки, коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциирующимися с коагулопатией, которая приводит к клинически значимому риску кровотечения, в том числе больным циррозом печени класса В и С по классификации Чайлда–П’ю (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Корекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Масса тела

Корекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Стать

Корекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Лекарственное средство Ксарелто®, 10 мг, можно принимать независимо от приема пищи (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Размельчение таблетки

Для пациентов, которые не имеют возможности проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом перорально.

Для пациентов, которые не имеют возможности проглотить целую таблетку, ее можно измельчить и смешать с водой или пищей мягкой консистенции, такой как яблочное пюре, непосредственно перед приемом перорально.

Измельченные таблетки можно вводить через желудочный зонд (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые меры безопасности»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксарелто®, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные по этой категории отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применение лекарственного средства Ксарелто®, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг, детям (в возрасте до 18 лет).

Зафиксированы редкие случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки пациента следует тщательно осмотреть относительно таких осложнений, как кровотечение или другие побочные реакции (см. ниже «Лечение кровотечений»). Вследствие ограниченной абсорбции при введении лекарственного средства в дозах, значительно превышающих терапевтические (50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

Наявленное специфическое нейтрализующее средство (андексанет альфа), которое противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана (см. краткую характеристику препарата андексанет альфа). При передозировке лекарственного средства для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечений

При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение, в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет примерно 5–13 часов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от состояния, возникшего: анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если после применения указанных выше мер кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специфического нейтрализующего средства (андексанета альфа), ингибитора фактора Xa, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабана, абопрокоагулянтних лекарственных средств, таких как концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa (r-FVIIa). Однако опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабана ограничен. Рекомендации также базируются на ограниченных неклинических данных. Коррекция дозы рекомбинантного фактора VIIa должно осуществляться и титрование должно проводиться в зависимости от степени контроля над кровотечением. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога, в зависимости от ситуации (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Протамина сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического лекарственного средства десмопрессина для устранения симптомов передозировки ривароксабана нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Безопасность ривароксабана оценивали в ходе 13 ключевых исследований фазы III (см. таблицу 7).

В целом 69608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях фазы III и 488 педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III подверглись воздействию ривароксабана.

Таблица 7. Количество пациентов, участвовавших в исследовании, общая суточная доза и максимальная продолжительность лечения взрослых и педиатрических пациентов в исследованиях фазы III.

* Пациенты, получившие по крайней мере 1 дозу ривароксабана.

** Из исследования VOYAGER PAD.

Чаще всего у пациентов, получавших ривароксабан, сообщали о таких отмеченных побочных реакциях как кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и приведенный ниже подпункт «Информация относительно отдельных побочных реакций»). Наиболее частыми были сообщения о носовых кровотечениях (4,5%) и кровотечениях желудочно-кишечного тракта (3,8%).

Таблица 8. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, получавших ривароксабан в течение завершенных исследований III фазы с участием взрослых и педиатрических пациентов

* Для всех исследований ривароксабана все явления кровотечений собраны, отрепортированы и рассмотрены.

** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору побочных явлений.

*** Был применен выборочный подход к сбору информации о нежелательных явлениях.

# Из исследования VOYAGER PAD.

Следующее в таблице 9 приведена частота побочных реакций, возникавших при применении лекарственного средства Ксарелто® у взрослых и педиатрических пациентов. Побочные реакции обобщены и описаны с использованием классификации систем органов (MedDRA).в пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Частотапобічнихреакційвизначаєтьсятакимчином:очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редкие (≥ 1/10000 – <1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 9. Все побочные реакции, отмеченные у взрослых пациентов после начала лечения в ходе исследований фазы III или в послерегистрационном периоде* и у педиатрических пациентов в двух исследованиях фазы II и двух исследованиях фазы III

A Отмечены в ходе профилактики ВТЭ у взрослых пациентов, которым проводили плановую операцию по эндопротезированию тазобедренного или коленного суставов.

B Отмечены в ходе лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики их рецидивов как очень частые у женщин моложе 55 лет.

С Определялись как нечастые при проведении профилактики атеротромботических явлений у пациентов, перенесших ОКС (после чрескожного вмешательства).

* Был применен заранее определенный выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях в отдельных исследованиях фазы III. Частота побочных реакций не увеличились и не было идентифицировано новых побочных реакций после анализа этих исследований.

Информация относительно отдельных побочных реакций

учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение Ксарелто® может сопровождаться повышением риска возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) отличаются в зависимости от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. раздел «Передозировка. Лечение кровотечений»). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек (например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Несмотря на это, кроме надлежащего клинического наблюдения, в соответствующих случаях рекомендуется проводить лабораторную проверку показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления случаев внутренних кровотечений для определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, которые одновременно принимают лекарственное средство, которое влияет на гемостаз (см. раздел «Особенности применения. Риск развития кровотечений»). Может усиливаться интенсивность и/или продолжительность менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек невыясненной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях как следствие анемии наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.

Были сообщения о вторичных осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

Уведомления о нежелательных побочных реакциях

Уведомления о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск в отношении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

3 года.

Размельченные таблетки. Измельченные таблетки ривароксабана стабильны в воде и яблочном пюре до 4 часов.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

По 5 (5×1) или 10 (10×1), или 100 (10×10) таблеток в блистере.

По рецепту.

Байер АГ.

Адрес

Кайзер-Вильгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.