Инструкция Гардасил вакцина против вируса папилломы человека квадривалентная рекомбинантная суспензия для инъекций 1 доза шприц 0,5 мл №1

действующее вещество: papillomavirus (human types 6, 11, 16, 18).

Одна доза (0,5 мл) содержит:

действующие вещества: рекомбинантные антигены: L1 белок вируса папилломы человека в таких количествах: тип 6 - 20 мкг, тип 11 - 40 мкг, тип 16 - 40 мкг, тип 18 - 20 мкг;

вспомогательные вещества: алюминий в виде адъюванта алюминия гидроксифосфата сульфата, аморфного; натрия хлорид; L-Гистидин; полисорбат 80; натрия борат; вода для инъекций.

Суспензия для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белая (вследствие наличия в составе квасцов) непрозрачная суспензия.

Вакцина против вируса папилломы человека (типов 6, 11, 16, 18) квадривалентная. Код АТХ J07BM01.

Иммунологические и биологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия

Гардасил представляет собой адъювантную неинфекционную рекомбинантную квадривалентную вакцину, изготовленную из вирусоподобных частиц (ВПЧ) высокой степени очистки основного капсидного белка (L1) вируса папилломы человека (ВПЧ) типов 6, 11, 16 и 18.

Белки L1 продуцируются путем раздельной ферментации культурой дрожжевых клеток (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Штамм 1895)) по технологии рекомбинантной ДНК и образуют ВПЧ путем самосложения. ВПЧ для каждого типа очищаются и адсорбируются на аморфном адъюванте в виде алюминия гидроксифосфата сульфата (0,225 мг Al).

ВПЧ не содержат ДНК вируса, они не могут инфицировать клетки, не способны к репродукции и не могут вызвать заболевания. ВПЧ инфицирует только людей, но исследования на животных с аналогичными папилломавирусами свидетельствуют, что эффективность L1 ВПЧ вакцин опосредуется развитием гуморального иммунного ответа.

Было определено, что ВПЧ 16 и ВПЧ 18 является причиной примерно 70 % случаев рака шейки матки и 75-80 % рака анального канала; 80 % случаев аденокарциномы in situ (AIS); 45-70 % случаев внутриэпителиальной неоплазии шейки матки высокой степени градации (CIN 2/3); 25  % случаев внутриэпителиальной неоплазии шейки матки низкой степени градации (CIN 1); примерно 70 % случаев внутриэпителиальной неоплазии вульвы (VIN 2/3) и влагалища (VaIN 2/3) высокой степени градации и 80 % случаев внутриэпителиальной неоплазии анального канала высокой степени градации (AIN 2/3), связанной с ВПЧ. ВПЧ типа 6 и 11 отвечает примерно за 90 % случаев генитальных кондилом и 10 % случаев внутриэпителиальной неоплазии шейки матки низкой степени злокачественности (CIN 1). CIN 3 и AIS считаются ближайшими предшественниками инвазивного рака шейки матки.

Термин "предраковые поражения половых органов" означает внутриэпителиальную неоплазию шейки матки высокой степени градации (CIN 2/3), внутриэпителиальную неоплазию вульвы высокой степени градации (VаІN 2/3) и внутриэпителиальную неоплазию влагалища высокой степени градации (VаІN 2/3).

Термин "предраковые поражения анального канала", указанный в разделе "Показания", означает внутриэпителиальную неоплазию анального канала высокой степени градации (AIN 2/3).

Показания для применения вакцины базируются на демонстрации эффективности вакцины Гардасил у пациентов женского пола в возрасте от 16 до 45 лет и у пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет, а также на подтверждении иммуногенности вакцины Гардасил у девочек и мальчиков в возрасте от 9 до 15 лет.

Клинические исследования

Эффективность у пациентов женского пола в возрасте 16-26 лет

Эффективность вакцины Гардасил оценивали в рамках 4 плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследований фазы II и III с участием 20541 пациентов женского пола в возрасте от 16 до 26 лет, которым вводили вакцину без предварительного скрининга на наличие инфекции ВПЧ.

Первичные конечные точки эффективности включали: поражения (генитальные бородавки, VIN, VaIN) вульвы и влагалища, CIN любой степени дифференциации и рак шейки матки, вызванные ВПЧ 6, 11, 16 или 18 (Протокол 013, FUTURE I); CIN 2/3, AIS и рак шейки матки, вызванные ВПЧ 16 или 18 (Протокол 015, FUTURE II); персистирующую инфекцию и заболевания, вызванные ВПЧ 6, 11, 16 или 18 (Протокол 007); персистирующую инфекцию, вызванную ВПЧ 16 (Протокол 005).

Первичные анализы эффективности, касающиеся типов ВПЧ вакцины (ВПЧ 6, 11, 16 и 18), проводили в предусмотренной в протоколе популяции для оценки эффективности [то есть наличие всех 3 вакцинаций в течение 1 года со времени регистрации для участия в исследовании, отсутствие значительных отклонений от протокола и отсутствие поражения соответствующим(-и) типом(-ами) ВПЧ до введения дозы 1 и в течение 1 месяца после введения дозы 3 (Месяц 7)].

Результаты эффективности представлены в рамках комбинированного анализа протоколов исследования. Эффективность в отношении CIN 2/3 или AIS, вызванных ВПЧ 16/18, подтверждается данными протоколов 005 (только конечные точки, связанные с типом 16), 007, 013 и 015. Эффективность по всем другим конечным точкам основывается на Протоколах 007, 013 и 015. Средняя продолжительность последующего наблюдения составляла 4,0; 3,0; 3,0 и 3,0 года в Протоколах 005, 007, 013 и 015 соответственно. Средняя продолжительность последующего наблюдения в комбинированных Протоколах (005, 007, 013 и 015) составила 3,6 года. Результаты отдельных исследований подтверждают результаты комбинированного анализа. Вакцина Гардасил была эффективной против заболевания, вызванного любым из четырех типов ВПЧ, содержащихся в вакцине. После окончания исследования участники, включенные в два исследования III фазы (Протокол-013 и Протокол-015), наблюдались в течение периода до 4 лет (в среднем 3,7 года).

Цервикальная внутриэпителиальная дисплазия (CIN) 2/3 степени (средне- или высокодифференцированная дисплазия) и аденокарцинома in situ (AIS) использовались в клинических испытаниях в качестве суррогатных маркеров рака шейки матки.

В долгосрочном расширенном исследовании по Протоколу 015 в период прививки вакциной Гардасил в рамках основного исследования осуществлялось дальнейшее наблюдение за состоянием 2536 девушек и женщин в возрасте 16-23 года. В предусмотренной в протоколе популяции для оценки эффективности никаких случаев заболеваний, связанных с ВПЧ (CIN тяжелой степени, связанной с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18), не наблюдалось в течение периода до 14 лет (средняя продолжительность наблюдения 11,9 года). В этом исследовании длительная защита была статистически подтверждена примерно до 12 лет.

Эффективность у женщин в возрасте 24-45 лет

Эффективность вакцины Гардасил у женщин в возрасте 24-45 лет оценивалась в 1 плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании III фазы (Протокол 019, FUTURE III) с участием 3817 женщин, зарегистрированных и вакцинированных без доскринингового обследования на ВПЧ.

Первичные конечные точки эффективности включали комбинированную частоту персистирующей инфекции (в течение 6 месяцев), генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18, и вызванных ВПЧ 16 или 18. Средняя продолжительность наблюдения составляла 4,0 года.

В длительном расширенном исследовании по Протоколу 019 в период прививки вакциной Гардасил в рамках основного исследования осуществлялось дальнейшее наблюдение за состоянием 685 женщин в возрасте 24-45 лет. В предусмотренной в протоколе популяции для оценки эффективности ни одного случая заболеваний, связанных с ВПЧ (CIN любой степени и остроконечные кондиломы, связанные с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18), не наблюдалось в течение 10,1 года (средняя продолжительность периода последующего наблюдения - 8,7 года).

Эффективность у женщин, неинфицированных соответствующими вакцинными типами ВПЧ

Первичный анализ эффективности проводился в группе популяции эффективности по протоколу (PPE) (то есть все 3 вакцинации проведены в течение 1 года, отсутствие значительных нарушений протокола и неинфицированность соответствующими типами ВПЧ перед введением 1-й дозы и до окончания 1 месяца после введения 3-й дозы (Месяц 7). Эффективность оценивалась, начиная с визита на седьмом месяце. В целом 67 % участников не были инфицированы ни одним из 4 вакцинных типов ВПЧ (отрицательный результат ПЦР (полимеразная цепная реакция) и серонегативность).

Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистирующей инфекции, генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18, составила 88,7 & nbsp; % (95 & nbsp; % доверительный интервал (ДИ): 78,1; 94,8).

Эффективность вакцины Гардасил в отношении частоты комбинированной персистирующей инфекции, генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 16 или 18, составила 84,7 & nbsp;% (95 & nbsp;% ДИ: 67,5; 93,7).

Эффективность у женщин с/без наличия в анамнезе инфекции или заболевания, вызванного типами ВПЧ 6, 11, 16 или 18

В популяцию полного анализа (также известного, как ITT) были включены пациентки (независимо от статуса ВПЧ в 1 День), которые получили как минимум по 1 дозе вакцины и у которых подсчет случаев начался с 1 Дня. Эта популяция была примерно аналогичной общей популяции женщин по частоте возникновения инфекции или заболевания, вызванного ВПЧ, в момент включения в исследование.

Эффективность вакцины Гардасил в отношении частоты комбинированной персистирующей инфекции, генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18, составляла 47,2 % (95 % ДИ: 33,5; 58,2).

Эффективность вакцины Гардасил в отношении частоты комбинированной персистирующей инфекции, генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 16 или 18, составила 41,6 % (95 % ДИ: 24,3; 55,2).

Эффективность у пациентов женского пола (16-45 лет), инфицированных вакцинным типом ВПЧ (серопозитивный результат), не определялся на момент вакцинации (отрицательный результат на ПЦР)

По данным ретроспективного анализа у лиц (получивших не менее одной дозы вакцины), инфицированных вакцинным типом ВПЧ (серопозитивный результат), не определялся на момент вакцинации (отрицательный результат ПЦР), эффективность вакцины Гардасил по предупреждению заболеваний, вызванных рецидивом того же типа ВПЧ, составляла 100 % (95 % ДИ: 62,8-100,0; 0 против 12 случаев [n = 2572 по результатам объединенных исследований у девушек и женщин в возрасте 16-26 лет]) относительно CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 и генитальных кондилом, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 и 18, у девушек и женщин в возрасте 16-26 лет. Эффективность составляла 68,2 % (95 % ДИ: 17,9; 89,5; 6 против 20 случаев [n = 832 по результатам объединенных исследований у девушек и женщин в возрасте 16-26 лет и женщин в возрасте 27-45 лет]) относительно персистирующей инфекции, вызванной ВПЧ 16 и 18, у девушек и женщин в возрасте 16-45 лет.

Эффективность у пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет

Эффективность оценивали против связанных с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 внешних остроконечных кондилом, внутриэпителиальной неоплазии пениса/промежности/перианальной зоны 1-го/2-го/3-го степени и персистирующей инфекции.

Эффективность вакцины Гардасил оценивали в плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании III фазы (Протокол 020) с участием 4055 пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет, которым провели вакцинацию без предварительного скрининга на наличие ВПЧ-инфекции. Средняя продолжительность наблюдения составляла 2,9 года.

В исследовании по Протоколу 020 в подгруппе из 598 мужчин (Гардасил = 299; плацебо = 299), которые имеют половые отношения с другими мужчинами, оценивали эффективность против внутриэпителиальной неоплазии анального канала (1-го/2-го/3-го степени) и рака анального канала и внутрианальной персистирующей инфекции.

Эффективность у пациентов мужского пола с предыдущей инфекцией или болезнью, вызванной ВПЧ типа 6, 11, 16 или 18, или без такой инфекции

Популяция для полного анализа включала пациентов мужского пола, независимо от начального статуса ВПЧ в 1 день, которым провели минимум одну вакцинацию и для которых подсчет возникновения предыдущей инфекции или болезни проводили, начиная с 1 дня. Эта популяция приближается к общему количеству мужчин относительно распространенности ВПЧ-инфекции или болезни в момент включения в исследование.

Эффективность вакцины Гардасил против связанных с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 внешних остроконечных кондилом составляла 68,1 % (95 % ДИ: 48,8-79,3).

Эффективность вакцины Гардасил против связанной с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18 внутриэпителиальной неоплазии анального канала 2-й/3-й степени и против связанной с ВПЧ типа 16 или 18 внутриэпителиальной неоплазии анального канала 2-й/3-й степени у мужчин-гомосексуалистов составляла соответственно 54,2 % (95 % ДИ: 18,0, 75,3; 18 случаев из 275 против 39 случаев из 276) и 57,5 % (95 % ДИ: -1,8, 83,9; 8 случаев из 275 против 19 из 276).

Защита от тяжелых последствий болезни, вызванной ВПЧ, у пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет

Влияние вакцины Гардасил на общий риск развития поражений наружных половых органов оценивали после введения первой дозы у 2545 человек, участвовавших в исследовании III фазы для оценки эффективности (Протокол 020). У пациентов мужского пола, у которых отсутствовали до 14 наиболее распространенных типов ВПЧ, введение вакцины Гардасил приводило к уменьшению частоты появления поражений наружных половых органов, вызванных вакцинальными или невакцинальными типами ВПЧ, на 81,5 % (95 % ДИ: 58,0-93,0). Полный анализ эффективности вакцины в популяции определен по общей частоте появления поражений наружных половых органов, была ниже, а степень уменьшения частоты составил 59,3 & nbsp;% (95 & nbsp;% ДИ: 40,0-72,9), поскольку Гардасил не влияет на течение инфекций или заболеваний, которые имелись на момент вакцинации.

ВИЧ-инфицированные лица

Безопасность и иммуногенность вакцины оценивались в исследовании у 126 пациентов в возрасте от 7 до 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), из которых 96 исследуемых получили Гардасил. Сероконверсия по всем четырем антигенам наблюдалась у более 96 % пациентов. Уровни СГТ (средний геометрический титр) были несколько ниже, чем те, что наблюдались у неинфицированных (ВИЧ) пациентов той же возрастной категории в других исследованиях. Клиническая значимость более низкого ответа неизвестна. Профиль безопасности очень похож на таковой у неинфицированных (ВИЧ) пациентов в других исследованиях. Вакцинация не влияет на уровни CD4 % или РНК вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в плазме крови.

Иммунный ответ на применение вакцины Гардасил при двухдозовой схеме вакцинации у лиц в возрасте 9-13 лет

Клиническое исследование показало, что у девушек, которые получили 2 дозы вакцины против ВПЧ в течение 6 месяцев, ответ антител к 4-х типов ВПЧ через 1 месяц после введения последней дозы был не менее эффективным, чем у женщин молодого возраста, которые получили 3 дозы вакцины в течение 6 месяцев.

На 7-й месяц в группе согласно протоколу исследований иммунный ответ у девушек в возрасте 9-13 лет (n=241), которые получили 2 дозы вакцины Гардасил (на 0, 6 месяц), была не менее эффективной и номинально выше, чем иммунный ответ у девушек и женщин в возрасте 16-26 лет (n=246), которые получили 3 дозы вакцины Гардасил (на 0, 2, 6 месяц).

Через 36 месяцев периода наблюдения показатель СГТ у девушек (2 дозы, n=86) оставался не менее эффективным, чем СГТ у женщин (3 дозы, n=86) в отношении всех 4 типов ВПЧ.

В этом исследовании у девушек в возрасте 9-13 лет иммунный ответ после двухдозовой схемы введения вакцины был номинально ниже, чем ответ после вакцинации 3-мя дозами (n=248 на 7 месяце; n=82 на 36 месяце). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Ретроспективный анализ данных был проведен по результатам 120-месячного наблюдения девушек (2 дозы, n=35; 3 дозы, n=38) и женщин (3 дозы, n=30). Коэффициенты СГТ (девушки, получавшие 2 дозы/женщины, получавшие 3 дозы) колебались от 0,99 до 2,02 для всех 4 типов ВПЧ. Коэффициенты СГТ (девушки, которые получали 2 дозы/девушки, которые получали 3 дозы) колебались от 1,10 до 2,82 для всех 4 типов ВПЧ. Нижняя граница 95 % ДИ всех коэффициентов СГТ оставалась > 0,5 в течение 120-го месяца.

Уровень серопозитивности у девушек и женщин был > 95 % для ВПЧ 6, 11 и 16, и показатель серопозитивности для ВПЧ 18 был  > 80  % у девушек, получавших 2 дозы, > 90 % у девушек, получавших 3 дозы, и > 60 % у женщин, получавших 3 дозы, в конкурентном иммуноанализе на основе Luminex.

Фармакокинетика

Не применен.

Вакцина Гардасил показана к применению девушкам и женщинам в возрасте от 9 до 45 лет для предупреждения заболеваний, вызываемых ВПЧ 6, 11, 16, 18 типов, в том числе рака шейки матки, вульвы, влагалища и рака анального канала; предраковых и диспластических состояний; генитальных кондилом; инфекций, вызванных вирусом папилломы человека.

Вакцина Гардасил показана для предупреждения таких заболеваний:

рак шейки матки, вульвы, влагалища и рак анального канала, вызванный ВПЧ типов 16 и 18;

генитальные кондиломы (СопԁуІома acuminata), вызванные ВПЧ типов 6 и 11, и инфекции и последующие предраковые или диспластические состояния, вызванные ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18;

цервикальная внутриэпителиальная неоплазия 2 и 3 степени (СІN 2/3) и аденокарцинома шейки матки in situ (AIS);

цервикальная внутриэпителиальная неоплазия 1 степени (СІN 1);

внутриэпителиальная неоплазия вульвы 2 и 3 степени (VIN 2/3);

внутриэпителиальная неоплазия влагалища 2 и 3 степени (VaIN 2/3);

внутриэпителиальная неоплазия вульвы 1 степени (VIN 1) и внутриэпителиальная неоплазия влагалища 1 степени (VaIN 1);

внутриэпителиальная неоплазия анального канала (AIN) 1, 2 и 3 степеней.

Вакцина Гардасил также показана девушкам и женщинам в возрасте от 9 до 26 лет для предупреждения цервикальной внутриэпителиальной неоплазии (СІN), связанной с ВПЧ типов 31, 33, 52 и 58, или аденокарциномы шейки матки in situ (AIS).

Вакцина Гардасил показана к применению мальчикам и мужчинам в возрасте от 9 до 26 лет для предупреждения заболеваний и инфекций, вызванных ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18:

рак анального канала, вызванный ВПЧ типов 16 и 18;

генитальные кондиломы (СопԁуІома acuminata), вызванные ВПЧ типов 6 и 11.

Вакцина также показана для предупреждения предраковых и диспластических состояний, вызванных ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18:

внутриэпителиальная неоплазия анального канала (AIN) 1, 2 и 3 степеней.

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому компоненту вакцины, включая тяжелые аллергические реакции к дрожжам (см. раздел "Фармакодинамика").

Лицам, у которых развиваются симптомы, свидетельствующие о гиперчувствительности после введения дозы препарата Гардасил, введение следующей дозы вакцины противопоказано.

Как и в отношении других вакцин, применение вакцины Гардасил нужно отложить в случае наличия у пациента острого заболевания, сопровождающегося лихорадкой. Наличие легкой инфекции, такой как незначительная инфекция верхних дыхательных путей или субфебрильной температуры, не является противопоказанием для вакцинации.

Особые меры безопасности

Вакцина поставляется в готовом виде; в ее растворении или разведении нет необходимости. Следует использовать рекомендованную дозировку в полном объеме.

Для сохранения особенностей суспензии перед применением флакон с препаратом следует хорошо взболтать.

Лекарственные средства для парентерального введения перед применением следует проверять визуально на наличие механических частиц и изменения цвета. При наличии механических частиц или при изменении цвета препарат следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Предварительно наполненный вакциной шприц предназначен только для разового использования и только для одного человека. При использовании флаконов с разовой дозой каждому человеку препарат вводят индивидуальными стерильными шприцем и иглой.

Использование флаконов с разовой дозой вакцины

Наберите 0,5 мл суспензии из флакона с разовой дозой вакцины стерильной иглой в одноразовый шприц, не содержащий консервантов, антисептиков и детергентов. Набранную вакцину следует сразу ввести, а флакон выбросить.

Использование шприцев с разовой дозой вакцины

Введите все содержимое шприца.

Использование одноразовых стерильных предварительно наполненных шприцев с одной дозой в комплекте с защитным устройством

Используйте для введения вакцины вложенную иглу. Если вы хотите использовать другую, убедитесь, что игла надежно присоединяется к шприцу и ее длина не превышает 2,5 см, что является необходимым условием для правильной работы защитного устройства.

Снимите колпачок с конца шприца. Нажав на оба препятствующих вращению выступа, закрепите шприц и присоедините иглу Люэра поворотом по часовой стрелке.

При проведении инъекции, как указано выше, нажимайте на поршень, крепко удерживая шприц и введите всю дозу. Защитное устройство иглы не сработает, если не будет введена вся доза. Вытяните иглу, отпустите поршень и дайте шприцу переместиться вверх до полного закрытия всей иглы. Для документирования вакцинации отделите этикетку, медленно потянув ее. Поместите использованный шприц в контейнер для острых предметов.

Лица, получавшие иммуноглобулин или препараты крови в течение 6-ти месяцев перед назначением первой дозы вакцины, были исключены из клинических исследований.

Применение с другими вакцинами

Одновременное введение вакцины Гардасил (для инъекционных вакцин - в разные участки тела) с вакциной против гепатита В (рекомбинантная) не влияло на иммунный ответ типов ВПЧ. Показатели серопротекции (количество пациентов, у которых достигнут серопротекционный уровень антител к вирусу гепатита В ≥ 10 мМЕ/мл) не изменялись (96,5 % при одновременной вакцинации и 97,5 % при вакцинации только вакциной против гепатита В). Среднегеометрические титры (СГТ) антител к вирусу гепатита В были ниже при одновременном применении, но клиническое значение такого явления не установлено.

Гардасил можно вводить одновременно с комбинированной бустерной вакциной против дифтерии (d) и столбняка (T) с коклюшным [ацелюлярный компонент] (аР) и/или полиомиелитным [инактивированным] (IPV) компонентом (вакцины dTаР, dT-IPV, dTаР-IPV) без значимого влияния на ответ антител на любой из компонентов любой вакцины. Однако наблюдалась тенденция к снижению СГТ антител к ВПЧ в группе, получавшей одновременно несколько вакцин. Клиническое значение этого наблюдения не установлено. Эти данные базируются на результатах клинического исследования, в котором одновременно применяли комбинированную вакцину dTаР-IPV и первую дозу Гардасил (см. раздел "Побочное действие").

Одновременное применение вакцины Гардасил с другими вакцинами, кроме вышеуказанных, не изучалось.

Применение с гормональными контрацептивами

Во время клинических исследований 57,5 % пациентов женского пола в возрасте 16-26 лет и 31,2 % женщин в возрасте 24-45 лет, которые получили Гардасил, применяли гормональные контрацептивы в период вакцинации. Применение гормональных контрацептивов не влияло на качество иммунного ответа при применении вакцины Гардасил.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств, необходимо четко регистрировать название и номер серии лекарственного средства, которое применяется.

Решение о вакцинации следует принять с учетом риска предыдущего инфицирования ВПЧ и потенциальной пользы от вакцинации.

Как и в случае применения всех инъекционных вакцин, следует обеспечить набор лекарственных средств для неотложной терапии на случай развития анафилактических реакций (развиваются редко) после введения вакцины. На случай развития анафилактических реакций лицо должно быть под наблюдением медицинского работника не менее 30 минут после вакцинации.

Синкопе (обморок), иногда сопровождающийся падением, может возникать после или даже перед любой вакцинацией, особенно у подростков, как психогенный ответ на инъекцию иглой. Такое состояние иногда может сопровождаться несколькими неврологическими признаками, например временным нарушением зрения, парестезией и тонико-клоническими движениями конечностей в период восстановления состояния. Таким образом, после введения вакцины Гардасил следует наблюдать за состоянием пациентов в течение 15 минут. Важно проводить процедуру в условиях, позволяющих избежать травмы при обмороке.

Как и в отношении других вакцин, применение препарата Гардасил не гарантирует эффективности у всех вакцинированных.

Гардасил обеспечивает защиту только против заболеваний, вызванных ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18, и в меньшей степени - против заболеваний, вызванных родственными типами ВПЧ (см. раздел "Иммунологические и биологические свойства"). Поэтому следует продолжать принимать меры предосторожности против заболеваний, передающихся половым путем.

Гардасил применяется только с профилактической целью и не влияет на активные ВПЧ-инфекции или установленное клиническое заболевание. Установлено, что Гардасил не имеет терапевтического эффекта и поэтому вакцина не предназначена для лечения рака шейки матки, диспластических заболеваний высокой степени градации шейки матки, влагалища и вульвы или генитальных кондилом. Вакцина не предназначена для профилактики прогрессирования других поражений, вызванных ВПЧ.

Гардасил не предназначен для профилактики новообразований вследствие вакцинации против типов ВПЧ у пациентов, инфицированных такими типами ВПЧ, существовавших на время вакцинации (см. раздел "Иммунологические и биологические свойства").

При применении вакцины Гардасил у взрослых женщин следует учитывать различную распространенность типов ВПЧ в различных географических зонах.

Вакцинация не является заменой рутинного скрининга заболеваний шейки матки. Поскольку ни одна вакцина не обеспечивает 100 % эффективность, а Гардасил не обеспечивает защиту против каждого типа ВПЧ или против существующих инфекций ВПЧ, рутинный скрининг заболеваний шейки матки остается чрезвычайно важным и проводится в соответствии с местными рекомендациями. Лицам, которые вакцинируются препаратом Гардасил не следует прекращать скрининг рака анального канала, если он был рекомендован врачом.

Безопасность и иммуногенность вакцины оценивались у пациентов в возрасте от 7 до 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. раздел "Иммунологические и биологические свойства"). У лиц с нарушением иммунологической реактивности вследствие применения иммуносупрессантов, генетического дефекта или по другим причинам, реакция на вакцину может отсутствовать.

Следует с осторожностью вводить эту вакцину пациентам с тромбоцитопенией или любыми нарушениями свертываемости крови из-за повышенного риска развития кровотечения после внутримышечного введения.

Для определения продолжительности защитной реакции были проведены долгосрочные исследования (см. раздел "Иммунологические и биологические свойства").

Отсутствуют данные о безопасности, иммуногенности и эффективности перехода в течение прививки вакциной Гардасил на другие вакцины, которые не охватывают такие же типы ВПЧ. Поэтому важно назначать одну и ту же вакцину в течение всего периода прививки для установленной схемы введения доз.

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Беременность.

Специальные исследования применения вакцины беременным женщинам не проводились. В течение программы клинической разработки препарата у 3 819 женщин (вакцина n=1 894, плацебо n=1 925) сообщалось как минимум об одном случае беременности. У лиц, которые применяли препарат Гардасил или плацебо, не было существенных различий в типах врожденных аномалий или количества беременностей с неблагоприятным исходом. Такие данные в отношении беременных женщин (более 1 000 случаев) указывали на отсутствие мальформаций, токсичности для плода и новорожденного.

Данные применения вакцины Гардасил в период беременности не указывали на проблемы безопасности применения препарата. Однако этих данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать применение вакцины Гардасил в период беременности. Следует отложить вакцинацию до завершения беременности.

Кормление грудью.

У женщин, которые кормят грудью, которым вводили Гардасил или плацебо в течение периода вакцинации в ходе клинических исследований, частота побочных реакций у матерей и младенцев, которых кормят грудью, была сопоставимой в группе привитых вакциной и группе привитых плацебо. Кроме этого, иммуногенность вакцины была сопоставимой у женщин, которые кормят грудью, и женщин, которые не кормят грудью, в течение периода вакцинации. Поэтому Гардасил можно применять женщинам, которые кормят грудью.

Фертильность.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние относительно репродуктивной токсичности. В исследовании на крысах не наблюдалось никакого влияния на фертильность у самцов.

Исследования влияния на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились.

Способ применения

Вакцину следует вводить путем внутримышечной инъекции. Желательным местом введения является дельтовидная мышца плеча или переднелатеральный участок верхней части бедра.

Препарат нельзя вводить внутривенно. Подкожный и внутрикожный способы введения препарата не изучались; такие методы введения не рекомендованы.

Дозировка

Дети в возрасте от 9 до 13 лет включительно

Гардасил можно применять по схеме из двух доз (по 0,5 мл: 0 и 6 месяцев).

Если вторую дозу вводят раньше, чем через 6 месяцев после первой, то следует обязательно ввести третью дозу.

Альтернативно, Гардасил можно применять по трехдозовой схеме (0,5 мл: 0, 2 и 6 месяцев). Вторую дозу следует вводить по крайней мере через 1 месяц после первой, а третью - как минимум через 3 месяца после второй дозы. Все три дозы следует ввести в течение 1 года.

Дети в возрасте от 14 лет и взрослые

Гардасил следует применять по трехдозовой схеме (0,5 мл: 0, 2 и 6 месяцев). Вторую дозу следует вводить по крайней мере через 1 месяц после первой, а третью - как минимум через 3 месяца после второй дозы. Все три дозы следует ввести в течение 1 года.

Гардасил следует применять в соответствии с официальными рекомендациями.

Лицам, получившим первую дозу вакцины Гардасил, рекомендуется завершить полный курс прививки вакциной Гардасил.

Необходимость применения бустерной дозы не установлена.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Гардасил детям в возрасте до 9 лет не установлены, данных нет.

Люди пожилого возраста

Исследования эффективности при применении вакцины людям старше 45 лет не проводились, поэтому применение данной категории не рекомендуется.

Были сообщения о случаях введения вакцины Гардасил в дозах, превышающих рекомендуемые. В целом профиль побочных реакций при передозировке был сопоставим с профилем при введении рекомендованных разовых доз вакцины Гардасил.

A. Резюме профиля безопасности

В 7 клинических исследованиях (6 плацебо-контролируемых) участникам вводили вакцину Гардасил или плацебо в день регистрации в исследовании, и в дальнейшем - примерно через 2 и 6 месяцев. Несколько человек (0,2%) прекратили участие в исследовании по причине возникновения побочных реакций. У всех участников исследований (6 исследований) и в заранее определенной подгруппе (1 исследование) безопасность оценивали по записям наблюдения в карточке вакцинации, которые регистрировались в течение 14 дней после каждой инъекции вакцины Гардасил или плацебо. По карточкам вакцинации участников исследования, 10 088 человек получали Гардасил (6 995 девочки и женщины в возрасте 9-45 лет, 3 093 мальчики и мужчины в возрасте 9-26 лет на момент регистрации в исследовании) и 7 995 человек (5 692 девочки и женщины и 2 303 мальчики и мужчины) получали плацебо.

Чаще всего наблюдались следующие побочные реакции: побочные реакции в месте инъекции (77,1% вакцинированных в течение 5 дней после любого визита для проведения вакцинации) и головная боль (16,6% вакцинированных). Эти побочные реакции обычно были легкой или умеренной интенсивности.

B. Таблица побочных реакций

Клинические исследования В таблице 1 представлены побочные реакции, связанные с введением вакцины, которые наблюдались у пациентов, которым вводили Гардасил, с частотой не менее 1,0%, а также с большей частотой, чем в группе привитых плацебо. Побочные реакции классифицируются по следующей частоте: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 - <1/10), нечастые (≥1/1000 - <1/100), редкие (≥1/10 000 - <1/1 000), редкие (<1/10 000).

Опыт постмаркетингового применения

Таблица 1 включает дополнительные побочные реакции, которые возникали спонтанно в течение постмаркетингового применения вакцины Гардасил по всему миру. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от неустановленного количества людей, не всегда можно точно установить их частоту или причинно-следственную связь с введением вакцины. Как следствие, частота возникновения этих побочных реакций определена как "неизвестно".

Таблица 1. побочные реакции после введения вакцины Гардасил по данным клинических исследований и постмаркетингового наблюдения

*Побичные реакции, возникшие при постмаркетинговом применении (частоту невозможно установить по имеющимся данным).

1В течение клинических исследований головокружение наблюдалось как самая распространенная побочная реакция у женщин. У мужчин большая частота возникновения головокружения не наблюдалась в группе прививки вакциной по сравнению с группой прививки плацебо.

Кроме этого, в клинических исследованиях нижеприведенные побочные реакции, которые были определены исследователем как связанные с вакциной или плацебо, наблюдались с частотой ниже 1%.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: редкие: бронхоспазм.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: единичные: крапивница.

9 случаев (0,06%) крапивницы наблюдались в группе Гардасил, а 20 случаев (0,15%) - в группе плацебо, содержащий адъювант.

В клинических исследованиях в группе по изучению безопасности участники сообщали о любых новых медицинских состояниях, возникавших в период наблюдения. Среди 15 706 человек, получавших Гардасил, и 13 617 человек, получавших плацебо, выявлено 39 случаев развития неспецифического артрита/артропатии (24 в группе Гардасил и 15 в группе плацебо).

Клиническое исследование с участием 843 здоровых подростков мужского и женского пола в возрасте от 11 до 17 лет введение первой дозы вакцины Гардасил одновременно с комбинированной (инактивированной) бустерной вакциной для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша (ацелюлярный компонент) и (инактивированной) вакциной против полиомиелита показало повышение частоты возникновения отека в месте введения и головной боли после одновременного применения вакцин. Разница в частоте возникновении составляла < 10 % и у большинства пациентов побочные реакции были слабой или умеренной интенсивности.

Отчетность о побочных реакциях

Отчет о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение.

Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и риском, связанных с применением лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

3 года.

Не использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке, и при визуальном изменении физических свойств суспензии.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Флакон

Первичная упаковка: по 0,5мл (1 доза) суспензии во флаконе (объем 3 мл) из трубчатого боросиликатного стекла типа I (USP/Eur.Ph.). Флакон укупорен хлорбутиловой пробкой с тефлоновым покрытием, под алюминиевой обкаткой, и закрыт зеленой пластиковой крышкой.

Вторичная упаковка: по 1 или 10 флаконов вкладывают в картонную коробку вместе с инструкцией о медицинском применении.

Предварительно наполненный шприц

Первичная упаковка: по 0,5 мл (1 доза) суспензии в предварительно наполненном шприце (объем 1,5 мл) из боросиликатного стекла типа 1 (USP/Eur.Ph.). Шприц с устройством для безопасного введения (или без него), оснащенный поликарбонатным защитным бромбутиловим колпачком и поршнем, закрытый пробкой из бутилкаучука и покрытый силиконом. Предварительно наполненный шприц выпускается в комплекте с 1 иглой.

1 предварительно наполненный шприц в комплекте с 1 иглой, помещенный в контурную ячеечную упаковку.

6 предварительно наполненных шприцев, каждый в комплекте с 1 иглой, помещенные в контурную ячеечную упаковку.

Вторичная упаковка: по 1 или 6 предварительно наполненных шприцев в комплекте с 1 иглой, помещенных в контурную ячеечную упаковку, вкладывают в картонную коробку вместе с инструкцией о медицинском применении.

По рецепту.

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды/Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Адрес

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды/Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.