Инструкция Дифлюзол капсулы 150 мг блистер №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

ДИФЛЮЗОЛ®

(DIFLUZOL®)

Состав лекарственного средства:

действующее вещество: флуконазол;

1 капсула содержит флуконазол, в пересчете на 100% вещество 150 мг;

другие составляющие: кальция стеарат, натрия крахмальгликолят (тип А).

Лекарственная форма.

Капсулы.

Твердые желатиновые капсулы №1, корпус бирюзового цвета, крышка зеленого цвета.

Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета, без запаха.

Название и местонахождение производителя.

ПАО "Киевмедпрепарат".

Украина, 01032, г . Киев, ул. Саксаганского, 139.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТС J02A C01.

Флуконазол – представитель класса трехазольных противогрибковых средств, мощный селективный ингибитор синтеза стеролов в клетке грибов.

Начало купирования симптомов после применения 150 мг флуконазола в виде разовой дозы от 1 ч до 9 сут – в среднем 1 сут.

Возможны случаи суперинфекции, вызванной видами Candida, другими, кроме С. albicans, имеющих естественную нечувствительность к флуконазолу (например Candida krusei). Такие случаи нуждаются в альтернативной антимикотической терапии.

Флуконазол высокоспецифичен к цитохрому Р450 зависимых фунгальных ферментов.

После применения внутрь флуконазол хорошо всасывается. Одновременное употребление пищи не влияет на всасывание препарата при применении внутрь. Концентрация в плазме крови достигает максимального значения через 0,5-1,5 ч после приема препарата натощак. Связывается с белками плазмы крови на 11-12%. Период полувыведения составляет около 30 часов. Биодоступность после приема внутрь превышает 90%.

Флуконазол хорошо проникает во все жидкости организма. В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются концентрации, превышающие сывороточные; флуконазол скапливается в роговом слое.

Выводится в основном почками; приблизительно 80% применяемой дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс препарата пропорционален клиренсу креатинина.

Показания к применению.

Вагинальные кандидозы у пациенток, предварительно диагностированных (или оказываемых эпизодически) врачом.

Противопоказания.

Индивидуальная повышенная чувствительность к флуконазолу и вспомогательным веществам или другим азольным веществам, близким к нему по своей химической структуре. Одновременное применение лекарственных средств, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся энзимами CYP3A4 (астемизол, пимозид, хинидин, терфенадин, цизаприд).

Надлежащие меры безопасности при применении.

В редких случаях применение флуконазола может сопровождаться токсическими поражениями печени, в том числе с летальным исходом (в основном они наблюдаются у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями).

В случае возникновения гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечена их явная зависимость от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола, как правило, обратимо, признаки его исчезают после прекращения терапии. Необходимо наблюдать за больными, у которых во время лечения флуконазолом нарушаются показатели функции печени с целью выявления признаков более тяжелого поражения печени. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

При лечении флуконазолом у больных очень редко могут встречаться эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более подвержены развитию тяжелых кожных реакций при применении большого количества препаратов. Если у больного с поверхностной грибковой инфекцией появляется сыпь, которую можно связать с флуконазолом, препарат следует отменить.

В редких случаях, как и для других азолов, возможно возникновение анафилактических реакций.

Флуконазол влияет на удлинение интервала QT, поэтому его следует назначать с осторожностью пациентам с возможным возникновением аритмии: врожденный или приобретенный удлиненный интервал QT, кардиомиопатия, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, симптоматическая аритмия, одновременный прием лекарственных препаратов. и не метаболизируются энзимами CYP3A4, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Флуконазол следует назначать с осторожностью пациентам с потенциальной склонностью к аритмии. Пациентам с заболеванием печени, сердца и почек необходимо проконсультироваться с врачом перед началом лечения флуконазолом.

Положительная динамика симптомов обычно начинается через 24 часа. Однако полное их исчезновение может произойти через несколько дней. Если в течение нескольких дней у пациента не произошло улучшения, следует обратиться к врачу.

Особые оговорки.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных не проводились.

Возможны случаи врожденных пороков у новорожденных детей, матери которых в течение 3 месяцев и более применяют флуконазол в высоких дозах (400-800 мг/сут) для лечения кокцидиомикоза. Связь между этими нарушениями и приемом флуконазола не установлена.

Следует избегать применения флуконазола беременным и репродуктивным женщинам без применения адекватной контрацепции.

В период кормления грудью применение препарата не рекомендуется.

Дети.

Информация о применении флуконазола в разовой дозе 150 мг для лечения вагинального кандидоза у детей недостаточно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Опыт применения флуконазола свидетельствует о том, что ухудшение способности управлять автомобилем и работать со сложными механизмами, связанное с приемом препарата, маловероятно.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Для лечения вагинального кандидоза Дифлюзол принимают однократно в дозе 150 мг.

Пациенты пожилого возраста.

Лечение с применением разовой дозы 150 мг флуконазола пациентам старше 60 лет без присмотра врача не рекомендуется.

Применение у больных с почечной недостаточностью.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизменном виде. При однократном приеме флуконазола больным с начальной и умеренной степенью почечной недостаточности изменять дозу не требуется.

Клиренс креатинина, мл/мин	Процент рекомендуемой дозы
> 50	100%
≤ 50	50%
Больные, находящиеся на регулярном диализе	100% после каждого сеанса диализа

Передозировка.

В редких случаях при передозировке флуконазолом возможно возникновение галлюцинаций и параноидального поведения. При передозировке рекомендуется немедленное промывание желудка и симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры).

Флуконазол выводится с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50%.

Побочные эффекты.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, вертиго, судороги, тремор, нарушение вкуса, бессонница, сонливость, парестезия.

Со стороны пищеварительного тракта: боли в животе, диарея, метеоризм, диспепсия, тошнота, рвота, сухость во рту, нарушение пищеварения.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопению.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, включая ангионевротический отек, отек лица, кожный зуд, крапивница.

Метаболические нарушения: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Со стороны гепатобилиарной системы: токсические поражения печени, включая единичные летальные случаи, повышение уровня ферментов печени (АЛТ, АСТ, ЛФ), билирубина, печеночная недостаточность, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения, холестаз, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, повышенная потливость, эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, сыпь, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Другое: миалгия, слабость, астения, лихорадка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

.

Нижеследующие взаимодействия возникают при многократном приеме препарата и не отмечены при однократном применении.

Пациентам, одновременно применяющим другие лекарственные средства, следует проконсультироваться с врачом перед началом лечения флуконазолом.

Антикоагулянты. Возможные кровотечения (образование гематом, кровотечения из носа, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и молота) связаны с увеличением протромбинового времени у пациентов, получавших флуконазол одновременно с варфарином. Необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, применяющих кумариновые антикоагулянты.

Азитромицин. Значительные фармакокинетические взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не отмечены.

Бензодиазепины (короткого действия). Одновременное применение с мидазоламом приводит к значительному повышению концентрации флуконазола и возникновению психомоторных реакций. Этот эффект мидазолама более выражен при приеме флуконазола в капсулах по сравнению с вводимым внутривенно флуконазолом. Если пациенту, получающему лечение флуконазолом, необходимо назначить бензодиазепин, дозу последнего следует снизить, а за пациентом установить тщательное наблюдение.

Цизаприд. При одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное назначение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводит к значительному росту концентрации цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Пациентам, получающим флуконазол, назначение цизаприда противопоказано.

Циклоспорин. У пациентов после трансплантации почек флуконазол в дозе 200 мг/сут медленно увеличивает концентрацию циклоспорина. Однако при многократном применении флуконазола по 100 мг/сут изменения уровня циклоспорина у пациентов после трансплантации костного мозга не отмечались. При лечении флуконазолом рекомендуется проводить мониторинг концентрации циклоспорина в крови.

Гидрохлоротиазид. Повторные дозы гидрохлоротиазида приводят к повышению концентрации плазменной флуконазола. Но это не дает оснований корректировать дозовый режим пациентам, сопутствующим диуретикам. Однако следует помнить о возможном взаимодействии.

Пероральные контрацептивы. Прием 50 мг флуконазола существенно не влияет на уровне гормонов, тогда как при приеме 200 мг/сут наблюдают увеличение площади под кривой концентрация-время (АUС) этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрола на 24%. При приеме флуконазола в дозе 300 мг 1 раз в неделю АUС этинилэстрадиола и норетиндрона больше соответственно на 24% и на 13%. Маловероятно, что многократный прием флуконазола в указанных дозах оказывает негативное влияние на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.

Фенитоин. Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться значительным повышением концентрации фенитоина до клинически значимой степени. Если необходимо совместное применение двух препаратов, необходим мониторинг уровня фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Рифабутин. Одновременное применение флуконазола с рифабутином приводит к повышению уровня рифабутина в сыворотке крови, а также возможные случаи увеита. Необходим тщательный надзор за больными.

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к уменьшению АУС на 25% и продолжительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, получающих одновременно рифампицин и флуконазол, следует рассмотреть целесообразность увеличения дозы последнего.

Препараты сульфонилмочевины. Флуконазол удлиняет период полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Флуконазол и пероральные препараты сульфонилмочевины можно назначать совместно больным сахарным диабетом, но при этом следует учитывать возможное развитие гипогликемии.

Такролимус. При взаимодействии флуконазола и такролимуса происходит повышение сывороточных уровней последнего. Описаны случаи повышения нефротоксичности при одновременном применении. Необходим тщательный надзор.

Терфенадин (при дозах флуконазола 400 мг). Из-за развития серьезных сердечных аритмий по удлинению QT-интервала у пациентов, получавших производные азолов одновременно с терфенадином, одновременное лечение терфенадином и дозами флуконазола более 400 мг противопоказано.

Теофиллин. Применение флуконазола в течение 14 дней приводит к снижению клиренса теофиллина из плазмы крови. При появлении симптомов передозировки теофиллином терапию необходимо изменить должным образом.

Зидовудин. Одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению концентрации зидовудина в плазме крови. За больными необходим тщательный надзор.

Астемизол. Применение флуконазола пациентам, одновременно принимающим астемизол или другие препараты, метаболизируемые системой цитохрома P450, может сопровождаться повышенными концентрациями данных препаратов в сыворотке крови. При отсутствии достоверной информации следует действовать осторожно при одновременном назначении флуконазола. За пациентами следует пристально наблюдать.

Эритромицина. Эритромицин повышает концентрацию флуконазола в плазме крови.

Пимозид. Одновременное применение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию последнего метаболизма. Повышение концентрации пимозида в плазме может привести к удлинению интервала QT и редким случаям развития тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение этих препаратов противопоказано.

Амитриптилин. Флуконазол повышает эффект амитриптилина. При необходимости дозировка амитриптилина должна быть скорректирована.

Амфотерицин. Имеются данные об одновременном применении флуконазола и амфотерицина на доклиническом этапе, которые свидетельствуют о слабом аддитивном эффекте при инфекциях, вызванных C. albicans, и антагонизме двух препаратов при инфекциях, вызванных А. fumigatus. Однако эти данные клинически не подтверждены.

Карбамазепин. Флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и увеличивает его содержание в сыворотке крови на 30%, поэтому необходима коррекция дозы последнего.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг ежедневно) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба увеличивается на 68% и 134% соответственно. В редких случаях есть необходимость применения половины дозы целекоксиба.

Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Флуконазол значительно замедляет выведение фентанила. Повышенная концентрация фентанила может привести к угнетению дыхания и летальному исходу.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми с помощью CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин) и CYP2С9 (флувастатин), повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости сопутствующей терапии пациент должен быть обследован на наличие симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также контролировать креатининкиназу. При наличии симптомов этих заболеваний ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы следует отменить.

Лоссортон. Флуконазол ингибирует метаболизм лосартана в его активный метаболит. Необходим постоянный контроль за артериальным давлением пациентов, одновременно принимающих флуконазол и лосартан.

Метадон. Флуконазол может увеличивать концентрацию метадона в сыворотке крови. Возможна коррекция дозировки метадона.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). При одновременном применении флуконазола и флурбипрофена наблюдается повышение Cmax и AUC флурбипрофена на 23% и 81% соответственно. При одновременном применении с рацемическим ибупрофеном (400 мг) повышается Cmax и AUC на 15% и 82% соответственно. Однако не до конца изучен потенциал флуконазола на систематическое действие других НПВС (например напроксен, ломоксикам, мелоксикам, диклофенак). Необходим частый контроль возможных побочных реакций и токсичности, связанных с применением НПВС. Возможна коррекция дозы НПВС.

Преднизолон. Пациентам, проходящим длительное лечение флуконазолом и преднизолоном, необходимо контролировать возможное развитие недостаточности коры надпочечников.

В связи с тем, что флуконазол является ингибитором Р450 (изофермент CYP2C9 и CYP3A4), следует с осторожностью применять препараты, метаболизируемые с помощью данной ферментативной системы. К таким препаратам относятся алфентанил, блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин или фелодипин), галофантин, саквинавир, сиролимус, препараты алкалоидов барвинка (винкрастин, винбластин). При одновременном применении флуконазола с данными препаратами необходим мониторинг концентрации последних в крови и мониторинг возможного развития побочных реакций, вызванных данными препаратами.

Витамин А. Данная комбинация возможна, но возможны побочные реакции со стороны ЦНС (доброкачественная внутричерепная гипертензия, которая проходит после отмены флуконазола).

Есть данные, что для флуконазола, который следует принимать вместе с пищей, циметидином, антацидами и применяется одновременно с тотальным облучением организма после трансплантации костного мозга, абсорбционные свойства практически не изменяются.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, поэтому взаимодействие потенциально возможно.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы по 150 мг №1 в блистере, 1 или 2 блистера в пачке, или №2 в блистере, 1 блистер в пачке.

Категория отпуска.

Без рецепта – капсулы по 150 мг №1.

По рецепту – капсулы по 150 мг №2.