Инструкция Альфа Нормикс таблетки покрытые пленочной оболочкой 200 мг блистер №12

действующее вещество: рифаксимин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг рифаксимина;

другие составляющие: натрия крахмальгликолят (тип А), глицерола дистеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза, титана диоксид (E 171), динатрия эдетат, пропиленгликоль2, железа.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Средства, применяемые при кишечных инфекциях. Антибиотики. Рифаксимин. Код АТХ А07А А11.

Фармакодинамика

Альфа Нормикс содержит действующее вещество рифаксимин в полиморфной форме α. Рифаксимин – это антибиотик широкого спектра действия, который является полусинтетическим производным рифамицина SV. Подобно другим рифамицинам, он необратимо связывает β-субъединицы ДНК-зависимой РНК-полимеразы бактерий и таким образом ингибирует синтез бактериальных РНК и белков. Это необратимое связывание с ферментом обуславливает бактерицидное действие рифаксимина в отношении чувствительных бактерий.

Рифаксимин имеет широкий спектр антимикробного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, вызывающих кишечные инфекции.

Широкий спектр антибактериального действия рифаксимина обуславливает уменьшение в кишечнике количества патогенных бактерий, вызывающих некоторые заболевания или вовлеченные в их патогенез.

Рифаксимин может уменьшать:

выработка бактериями аммиака и других токсических соединений, происходящая при патогенезе и развитии клинических симптомов печеночной энцефалопатии при тяжелых заболеваниях печени с расстройствами детоксикационной функции; гиперпролиферацию бактерий при синдроме чрезмерного роста кишечных бактерий; количество бактерий в кишечных дивертикулах, которые могут вызывать интрат перидивертикулярное воспаление и, вероятно, существенно влиять на развитие симптомов и осложнений дивертикулеза; антигенные стимулы, которые при наличии генетически обусловленных дефектов иммунорегуляции и/или барьерной функции слизистой кишечника могут провоцировать или поддерживать хроническое воспаление кишечника; риск инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено, в первую очередь, обратимой одноступенчатой хромосомной перестройкой гена rpoB, кодирующего бактериальную РНК-полимеразу. Распространенность резистентности среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественников, очень низка.

Клинические исследования, изучавшие изменения чувствительности кишечной флоры у пациентов с диареей путешественников во время 3-дневного курса лечения рифаксимином, не смогли выявить резистентных к лекарственному средству грамположительных (например, энтерококков) или грамотрицательных (E.coli) микроорганизмов.

Развитие резистентности в нормальной кишечной бактериальной флоре исследовалось при приеме повторных высоких доз рифаксимина здоровыми добровольцами и пациентами с воспалительным заболеванием кишечника. В ходе исследования развились штаммы, резистентные к рифаксимину, но они были нестабильными и не колонизировали желудочно-кишечный тракт и не вытесняли штаммы, чувствительные к рифаксимину. После прекращения лечения резистентные штаммы быстро исчезли.

Доклинические и клинические данные позволяют предположить, что лечение рифаксимином пациентов-носителей Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitides не приведет к развитию резистентности к рифампицину.

Чувствительность

Рифаксимин является антибактериальным агентом, не способным абсорбироваться. Результаты тестирования чувствительности in vitro нельзя использовать для надежной установки чувствительности или резистентности бактерий к действию рифаксимина. В настоящее время данных для установления клинического предела чувствительности к рифаксимину недостаточно.

В условиях in vitro оценивалось действие рифаксимина на различные патогены, вызывающие диарею путешественников в 4 разных регионах мира, а именно на ETEC (энтеротоксигенная E.coli), EAEC (энтероагрегативна E.coli), Salmonella spp., Shigella spp., Non- V. cholerae vibrios, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., Campylobacter spp. Значение МИС90 (минимальная ингибирующая концентрация) для выделенных бактериальных образцов, составлявшее 32 мкг/мл, легко достигается в просвете кишечника из-за высоких концентраций рифаксимина в фекалиях.

Благодаря очень низкой абсорбции желудочно-кишечного тракта рифаксимин в полиморфной форме α действует местно в просвете кишечника и клинически не эффективен против инвазивных патогенов, даже в случае чувствительности этих бактерий к нему в условиях in vitro.

Клиническая эффективность

Клинические исследования лечения пациентов с диареей путешественников показали клиническую эффективность рифаксимина в отношении ЭТЭС (энтеротоксигенная E.coli) и EAEC (энтероагрегативна E.coli). Эти бактерии в основном являются причиной диареи путешественников у лиц, путешествующих в средиземноморские страны или тропические или субтропические регионы.

Педиатрическая группа пациентов

Было проведено 9 исследований эффективности применения рифаксимина при лечении диареи бактериального происхождения (что было подтверждено до, во время или после лечения), в которых среди 371 участника преимущественно от 2 лет 233 ребенка принимали рифаксимин.

Как отдельные исследования, так и метаанализ их результатов указывают на наличие положительного ответа на применение рифаксимина для лечения острой диареи при подтверждении или подозрении, что она вызвана неинвазивными бактериями, чувствительными к рифаксимину, такими как E.coli.

В этих ограниченных клинических исследованиях для лечения детей в возрасте от 6 до 12 лет чаще всего применяли дозу 20-30 мг рифаксимина/кг/сут, разделяемую на 2-4 приема.

Фармакокинетика

Абсорбция

Результаты фармакокинетических исследований показали практическое отсутствие абсорбции рифаксимина в полиморфной форме (менее 1%) после перорального приема. В сравнительных фармакокинетических исследованиях было показано, что абсорбция других полиморфных форм рифаксимина больше, чем абсорбция полиморфной формы α.

После применения терапевтических доз препарата как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с пораженной слизистой кишечника (пациенты с язвенным колитом или болезнью Крона) уровни рифаксимина в плазме крови были очень низкими (менее 10 нг/мл).

При применении рифаксимина в течение 30 минут после еды с высоким содержанием жира наблюдалось клинически незначительное увеличение системной абсорбции рифаксимина.

Распределение

Рифаксимин равномерно связывается с белками плазмы крови человека. В условиях in vivo средняя степень связывания рифаксимина с белками составляла 67,5% у здоровых добровольцев и 62% у пациентов с поражением печени.

Метаболизм

В исследованиях было показано, что рифаксимин не метаболизируется при прохождении через желудочно-кишечный тракт.

Было установлено, что с мочой выводится 0,025% введенной дозы рифаксимина и менее 0,01% метаболизируется до 25-дезацетилрифаксимина – единственного идентифицированного метаболита рифаксимина у человека.

Вывод

Результаты исследования с радиоактивно меченым рифаксимином позволяют предположить, что он почти исключительно и полностью выводится с калом (96,9% введенной дозы). Мочевой вывод меченого рифаксимина не превышает 0,4% введенной дозы.

Линейность/нелинейность

Считается, что скорость и степень системного действия рифаксимина у человека характеризуется нелинейной дозозависимой кинетикой, что согласуется с возможностью ограничения абсорбции и скоростью растворения рифаксимина.

Педиатрическая группа пациентов

Фармакокинетические параметры рифаксимина у пациентов педиатрической группы всех возрастов не изучались.

Желудочно-кишечные инфекции, вызванные бактериями, чувствительными к рифаксимину, такие как острые желудочно-кишечные инфекции и диарея путешественников; синдром чрезмерного роста бактерий в тонкой кишке; печеночная энцефалопатия; дивертикулярная болезнь кишечника (дивертикулит) в стадии обострения и хронического воспаления кишечника; профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах

Гиперчувствительность к рифаксимину, другим производным рифамицина или любым вспомогательным веществам препарата; реакции гиперчувствительности включают эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и анафилаксию; непроходимость кишечника; тяжелые язвенные поражения кишечника.

Опыт одновременного применения рифаксимина с другими антибактериальными средствами группы рифамицина для лечения системных бактериальных инфекций отсутствует.

Данные исследований in vitro свидетельствуют, что рифаксимин не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4), отвечающие за метаболизм лекарственных средств. В исследованиях индукции in vitro рифаксимин не вызывал индукцию CYP1A2 и CYP2B6, но выступал слабым индуктором изофермента CYP3A4 цитохрома Р450.

В клинических исследованиях лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев было показано, что рифаксимин не оказывает существенного влияния на фармакокинетику субстратов фермента CYP3A4. Однако у пациентов с поражением печени нельзя исключать вероятность того, что рифаксимин может снижать эффективность одновременно применяемых субстратов фермента CYP3A4 (например варфарина, противоэпилептических и противоаритмических средств и пероральных контрацептивов), что обусловлено увеличением системного действия рифаксимина у таких пациентов.

При назначении рифаксимина пациентам, принимающим варфарин, сообщалось как об уменьшении, так и об увеличении показателя международного нормализованного соотношения. Если такое совместное назначение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного соотношения при добавлении или отмене рифаксимина. Может потребоваться корректировка дозы пероральных антикоагулянтов.

Результаты исследования in vitro позволяют предположить, что рифаксимин является субстратом с умеренным сродством с гликопротеином-Р (P-gp) и метаболизируется с участием фермента CYP3A4. Неизвестно, может ли увеличивать системное действие рифаксимина одновременное применение с препаратами, ингибирующими CYP3A4.

У здоровых добровольцев одновременное применение разовой дозы 600 мг циклоспорина, являющегося сильным ингибитором гликопротеина-Р, и разовой дозы 550 мг рифаксимина приводило к 83-кратному и 124-кратному увеличению средних значений Cmax и AUC для рифаксимина. Клиническое значение такого роста системного действия неизвестно.

В исследованиях in vitro изучался потенциал происходящих на уровне транспортных систем лекарственных взаимодействий; результаты этих исследований позволяют предположить, что клинические взаимодействия между рифаксимином и другими соединениями, выводимыми с участием P-gp и других транспортных белков (MRP2, MRP4, BCRP и BSEP), маловероятны.

При одновременном применении рифаксимин следует принимать не менее чем через 2 ч после приема активированного угля.

Клинические данные указывают, что рифаксимин неэффективен при лечении кишечных инфекций, вызванных инвазивными кишечными патогенами, такими как Campylobacter jejuni, Salmonella spp. и Shigella spp., которые обычно вызывают диарею, сопровождающуюся лихорадкой, кровянистыми и очень частыми стулами. Если симптомы диареи ухудшаются или не улучшаются в течение 48 ч, применение препарата следует отменить и назначить альтернативную антимикробную терапию.

Почти всем антибиотикам, включая рифаксимин, сообщалось о случаях диареи, вызванной Clostridium difficile (CDAD). Потенциальную связь лечения рифаксимином с CDAD и псевдомембранозным колитом нельзя исключать.

Рифаксимин следует назначать с осторожностью одновременно с ингибиторами гликопротеина-Р, такими как циклоспорин.

Несмотря на незначительную абсорбцию, рифаксимин подобно другим производным рифамицина может окрашивать мочу в красный цвет, о чем следует предупредить пациентов.

При назначении рифаксимина пациентам, принимающим варфарин, сообщалось как об уменьшении, так и об увеличении показателя международного нормализованного соотношения (что сопровождалось явлениями кровотечения в некоторых случаях). Если такое совместное назначение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг международного нормализованного соотношения при добавлении или отмене рифаксимина. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может потребоваться корректировка дозы пероральных антикоагулянтов.

Если при лечении препаратом наблюдается головокружение или сонливость, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Данные по применению рифаксимина беременными женщинами отсутствуют. В исследованиях не было выявлено непосредственного или косвенного вредного влияния рифаксимина на фертильность животных.

В качестве меры пресечения применение рифаксимина в период беременности не рекомендуется.

Неизвестно, проникают ли рифаксимин и его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключать риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следовательно, в период кормления грудью следует принять решение о прекращении или грудном кормлении или применении препарата, учитывая при этом пользу грудного вскармливания для ребенка и необходимость лечения для матери.

Взрослые и дети от 12 лет: от 1 таблетки 3 раза в сутки до 2 таблеток 2-3 раза в сутки (соответствует суточной дозе 600-1200 мг рифаксимина).

Продолжительность лечения не должна превышать 7 дней и зависит от клинического ответа на лечение. Повторный курс лечения можно проводить с перерывом продолжительностью 20-40 дней.

Применяемые дозы и частота приема могут изменяться по рекомендации врача.

Способ применения

Принимать перорально, запивая стаканом воды. Препарат можно принимать независимо от еды.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Поскольку различий в безопасности и эффективности рифаксимина при применении молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, при назначении препарата пациентам пожилого возраста корректировать дозу не нужно.

Пациенты с поражением печени

Имеющиеся клинические данные указывают на увеличение системного действия рифаксимина у пациентов с поражением печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Несмотря на это, увеличение системного действия рифаксимина у пациентов с поражением печени следует рассматривать с учетом местного действия рифаксимина в желудочно-кишечном тракте и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности при применении рифаксимина пациентами с циррозом печени. Следовательно, благодаря местному действию корректировки дозы рифаксимина таким пациентам не рекомендуется.

Пациенты с поражением почек

Клинические данные применения рифаксимина пациентами с поражением почек отсутствуют. Хотя для таких пациентов изменения дозы не предвидятся, пациентам с поражением почек препарат следует назначать с осторожностью.

Дети

Поскольку эффективность, дозировка и безопасность применения рифаксимина при лечении детей младше 12 лет не были установлены, рекомендации по дозировке препарата для таких пациентов отсутствуют.

В клинических исследованиях лечение пациентов с диареей путешественников дозы рифаксимина до 1800 мг/сут переносились без развития каких-либо тяжелых клинических проявлений. Прием пациентами и здоровыми добровольцами доз до 2400 мг рифаксимина в сутки в течение 7 дней не приводил к каким-либо значимым клиническим симптомам, связанным с применением высоких доз.

При передозировке рекомендуется проведение симптоматического и поддерживающего лечения.

Клинические исследования: во время двойных слепых контролируемых исследований и исследований клинической фармакологии, в которых рифаксимин сравнивали с плацебо или другими антибиотиками, были получены результаты, позволяющие количественно оценить частоту развития побочных реакций.

Примечание. Большинство указанных побочных реакций (в частности, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта) также могут быть симптомами основного заболевания; в клинических исследованиях они наблюдались с той же частотой, что при приеме плацебо.

Послерегистрационный опыт: во время постмаркетинговых исследований применение рифаксимина дополнительно сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, частота развития которых неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Нераспространены: кандидоз, герпесная инфекция, назофарингит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Частота неизвестна: клостридиальная инфекция.

Со стороны кровяной и лимфатической систем

Нераспространены: лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения.

Частота неизвестна: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Расстройства метаболизма и питания

Нераспространенные: понижение аппетита, дегидратация.

Психические расстройства

Нераспространены: аномальный сон, депрессивное настроение, бессонница, нервозность.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль.

Нераспространены: гипестезия, мигрень, парестезия, головные боли в области придаточных пазух носа, сонливость.

Частота неизвестна: предобморочное состояние.

Со стороны органа зрения

Нераспространены: диплопия.

Со стороны органа слуха и внутреннего уха

Нераспространенные: боли в ушах, вертиго.

Сердечные расстройства

Нераспространенные: учащенное сердцебиение.

Сосудистые расстройства

Нераспространенные: повышение АД, приливы.

Дыхательные, торакальные и медиастинальные расстройства

Нераспространены: кашель, сухость в горле, одышка, заложенность носа, орофарингеальная боль, ринорея.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: абдоминальная боль, запор, внезапные позывы к дефекации, диарея, метеоризм, ощущение растяжения в брюшной полости, тошнота, рвота, ректальные тенезмы.

Нераспространены: боли в верхней части брюшной полости, асцит, сухость губ, диспепсия, расстройства желудочно-кишечной сократимости, твердый стул, стул с кровью или слизью, расстройства вкусовых ощущений.

Гепатобилиарные расстройства

Нераспространенные: повышение уровня аспартатаминотрансферазы.

Частота неизвестна: отклонения в лабораторных параметрах функции печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Нераспространенные: сыпь, крапивница и экзантема, солнечные ожоги (имеется в виду не светочувствительность, а именно солнечные ожоги).

Частота неизвестна: ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, дерматит, экзема, эритема, прурит, пурпура, крапивница.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани

Нераспространенные: боли в спине, мышечный спазм, мышечная слабость, миалгия, боли в шее.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нераспространены: кровь в моче, гликозурия, поллакурия, полиурия, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нераспространены: полименорея.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: повышение температуры.

Нераспространены: астенические состояния, простуда, холодный пот, гипергидроз, гриппоподобный синдром, периферический отек, боль и чувство дискомфорта.

Другие

Частота не известна: отклонение значений международного нормализованного соотношения.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 12 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

По рецепту.

Альфасигма С.П.А./Alfasigma SpA

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Виа Энрико Ферми 1, 65020 Аланно (Пескара), Италия/Via Enrico Fermi 1, 65020 Alanno (Pescara), Италия.