Инструкция Вектибикс концентрат для раствора для инфузий 20 мг/мл флакон 5 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ВЕКТИБИКС

(VECTIBIX®)

Состав:

действующее вещество: panitumumab;

1 мл концентрата содержит 20 мг панитумумаба;

другие составляющие: натрия хлорид; натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная ледяная; вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветная жидкость может содержать аморфные белковые частицы от прозрачного до белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства, моноклональные антитела.

Код ATX L01X C08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Панитумумаб – это полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, продуцируемое в линии клеток млекопитающих (CHO) путем рекомбинантной ДНК-технологии.

Панитумумаб связывается с высоким сродством и специфичностью с человеческим рецептором эпидермального фактора роста (EGFR). EGFR – это трансмембранный гликопротеин, входящий в подсемейство типа I рецептора тирозинкиназы, включая EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 и HER4. EGFR способствует росту клеток в нормальной эпителиальной ткани, включая кожу и фолликулы волос, и экспрессируется на многих опухолевых клетках.

Панитумумаб связывается с лигандным участком связывания EGFR и ингибирует аутофосфорилирование рецептора, вызванное всеми известными лигандами EGFR. Связывание панитумумаба с EGFR приводит к интернализации рецептора, ингибированию роста клеток, индукции апоптоза и снижению производства интерлейкина 8 и сосудистого эндотелиального фактора роста.

Гены KRAS (вирусный онкогенный гомолог саркомы крыс 2 Кирстена) и NRAS (вирусный онкогенный гомолог нейробластомы RAS) являются тесно связанными частями семейства онкогенов RAS. KRAS и NRAS кодируют небольшой, связанный с GTP белками, участвующими в трансдукции сигнала. Определенное количество раздражителей, включая раздражитель от EGFR, активируют KRAS и NRAS, которые в свою очередь стимулируют другие внутриклеточные белки, что способствует пролиферации клеток, выживанию клеток и ангиогенезу.

Активация мутаций у генов RAS часто происходит в различных опухолях человека и участвует как в онкогенезе, так и в прогрессировании опухоли.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro и исследования на животных in vivo показали, что панитумумаб ингибирует рост и выживание опухолевых клеток, экспрессирующих EGFR. Противоопухолевый эффект панитумумаба не наблюдался на ксенотрансплантатах человеческой опухоли, не имеющих экспрессии EGFR. Добавление панитумумаба к радиационной терапии, химиотерапии и/или другим целевым терапевтическим средствам в исследованиях приводило к повышению противоопухолевого эффекта.

Дерматологические реакции (в частности, влияние на ногти), выявленные у больных, леченных Вектибиксом или другими ингибиторами EGFR, связаны с фармакологическим действием терапии (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Иммуногенность

У всех терапевтических протеинов существует потенциал для иммуногенности. Данные по развитию антипанитумумабных антител оценивались с использованием двух различных диагностических иммунологических анализов для определения родственных антипанитумумабных антител (ELISA, определяющая антитела с высоким сродством, и биосенсорный иммунологический анализ, определяющий антитела как с высоким, так и с низким сродством). Для пациентов, чьи сыворотки положительно тестировали при любом диагностическом иммунологическом анализе, биологический анализ in vitro выполняли для выявления нейтрализующих антител.

Как монотерапия

• Частота родственных антител (без учета введения дозы и несталоположительных пациентов) была < 1%, как обнаружено кислотной диссоциацией ELISA, и 3,8%, как обнаружено анализом Biacore.

• Частота нейтрализующих антител (без учета введения дозы и несталоположительных пациентов) была < 1%.

• По сравнению с пациентами, у которых не развивались антитела, никакого отношения между присутствием антипанитумумабных антител и фармакокинетикой, эффективностью и безопасностью не наблюдалось.

В комбинации с химиотерапией на базе иринотекана или оксалиплатина

• Частота родственных антител (исключая положительных пациентов к применению препарата) составляла 1%, как обнаружено кислотной диссоциацией ELISA, и <1%, как обнаружено анализом Biacore.

• Частота нейтрализующих антител (исключая положительных пациентов к применению препарата) была < 1%.

• Никакого свидетельства измененного профиля безопасности не найдено для больных, тестируемых положительно для антитела к Вектибиксу.

Выявление образования антител зависит от чувствительности и специфичности анализа. На частоту определения положительных результатов в отношении наблюдаемых антител могут влиять несколько факторов, включая методологию определения, подготовку образца, время отбора образцов, сопутствующую терапию и существующие заболевания. Следовательно, сравнение частоты определения антител с другими продуктами может быть ложным.

Фармакокинетика.

Вектибикс, применяемый в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, демонстрирует нелинейную фармакокинетику.

После введения однократной дозы панитумумаба в течение 1-часовой инфузии площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) увеличивалась больше, чем пропорционально дозе, а клиренс (CL) панитумумаба снижался с 30,6 до 4,6 мл/день/кг при увеличении дозы с 0,75 до 9 мг/кг. Однако при дозах, превышающих 2 мг/кг, AUC панитумумаба увеличивается пропорционально дозе.

При соблюдении рекомендованного режима дозирования (по 6 мг/кг один раз в 2 недели в течение одночасовой инфузии) концентрации панитумумаба достигали устойчивых уровней на время третьей инфузии с показателем (±SD) максимальной и минимальной концентрации 213±59 и 39±14 мкг/мл . Показатели (±SD) AUC0-tau и CL составляли 1306±374 мкг/день/мл и 4,9±1,4 мл/кг/день соответственно. Период полувыведения составлял около 7,5 дня (в пределах 3,6-10,9 дня).

Фармакокинетический анализ группы пациентов проводился с целью исследования потенциальных эффектов выбранных ковариаций на фармакокинетику панитумумаба. Полученные результаты свидетельствуют, что возраст, пол, опухоли, раса, функция печени, функция почек, химиотерапевтические средства, экспрессия EGFR в клетках опухоли не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Клинические исследования фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функции почек или печени не проводились. В клинических исследованиях среди пациентов в возрасте 21-88 лет не наблюдалось различий в фармакокинетике панитумумаба в зависимости от возраста.

Клинические свойства.

Показания.

Вектибикс предназначен для лечения взрослых с колоректальным раком с метастазами (mCRC), но без мутации (дикий тип) RAS:

· в первую очередь в комбинированной терапии по схеме ФОЛФОКС /FOLFOX/;

· во вторую очередь в комбинированной терапии по схеме ФОЛФИРИ /FOLFIRI/ для больных, получивших в первую очередь химиотерапию на основе фторпиримидина (исключая иринотекан);

· как монотерапия при отсутствии эффекта после лечения по схемам химиотерапии на основе фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана.

Противопоказания.

Наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности, угрожавших жизни, на действующее вещество или вспомогательные вещества, входящие в состав препарата Вектибикс (см. раздел «Особенности применения»).

Интерстициальная пневмония или пневмофиброз (см. раздел «Особенности применения»).

Применение Вектибикса в химиотерапии, содержащих оксалиптин, противопоказано пациентам с мутированным RAS mCRC или с неизвестным статусом RAS mCRC.

(см. раздел «Особенности применения».

Беременность, период кормления грудью.

Детский возраст.

Особые меры безопасности.

Процедуру введения должны выполнять исключительно профессиональные работники системы здравоохранения с соблюдением асептических методик. Нельзя встряхивать или энергично взбалтывать флакон. Взять достаточное количество Вектибикса для приготовления дозы 6 мг/кг. Развести в общем объеме 100 мл. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Дозы выше 1000 мг необходимо разводить в 150 мл хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%), раствора для инъекций. Разбавленный раствор необходимо перемешать, осторожно прокручивая флакон, не встряхивать.

Не наблюдалось несовместимости между Вектибиксом и раствором для инъекций 9 мг/мл (0,9%) хлорида натрия в поливинилхлоридных пакетах или полиолефиновых пакетах.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования лекарственного взаимодействия при применении Вектибикса и иринотекана больным с mCRC показали, что фармакокинетика иринотекана и его активного метаболита, SN-38, не изменяются при одновременном применении лекарственных средств. Результаты перекрестного сравнительного исследования показали, что иринотекан (IFL или FOLFIRI) не оказывает никакого влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Одновременное применение Вектибикса, ИФЛ или бевацизумаба и комбинаций химиотерапии не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Увеличение количества летальных исходов наблюдалось при применении Вектибикса с бевацизумабом и комбинациями химиотерапии (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Противопоказано применение Вектибикса в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, пациентам с метастазирующим колоректальным раком в случае, когда опухоль имеет ген RAS mCRC с признаками мутации или когда статус RAS mCRC

опухоли неизвестны. Краткосрочную выживаемость без прогрессии и продолжительность общей выживаемости изучали у пациентов с мутированным RAS, получавших Вектибикс или схему химиотерапии FOLFOX (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения

.

Дерматологические реакции и реакции токсичности мягких тканей

Фармакологический эффект, наблюдаемый при применении ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), проявлялся в виде дерматологических реакций и наблюдался почти у всех пациентов (приблизительно 90%), проходивших терапию Вектибиксом. Тяжелые (NCI-CTC степень III) кожные реакции были зарегистрированы у 34%, а опасные для жизни (NCI-CTC степень IV) кожные реакции – у <1% пациентов, получавших Вектибикс в комбинации с химиотерапией (см. раздел Побочные реакции »). Если у пациента развивались дерматологические реакции III степени (CTCAE версия 4.0) или выше или считающиеся непереносимыми, рекомендуется следующая коррекция:

Таблица 1