Инструкция Циклоспорин Алкалоид капсулы мягкие 25 мг блистер №50

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЦИКЛОСПОРИН АЛКАЛОИД

(CIKLOSPORIN ALKALOIDÒ)

Состав:

действующее вещество: ciclosporin;

1 капсула мягкая содержит циклоспорин 25 мг, 50 мг или 100 мг;

другие составляющие: этанол безводный; токоферола ацетат; диэтиленгликоля моноэтиловый эфир; олеилмакроголглицериды; масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное;

оболочка капсулы: желатин, глицерин, пропиленгликоль, диоксид титана (E 171), железа оксид черный (E 172) (в капсулах по 25 мг и 100 мг).

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 25 мг и 100 мг: серые мягкие капсулы, содержащие маслянистый раствор от бесцветного до желтоватого цвета.

капсулы по 50 мг: белые мягкие капсулы, содержащие маслянистый раствор от бесцветного до желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммуносупрессанты. Ингибиторы кальциневрина.

Код ATX L04A D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Циклоспорин (также известный как циклоспорин A) представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин является иммуносупрессивным препаратом, у животных увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Исследования показывают, что циклоспорин также ингибирует развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фрейнда, ХТПХ и зависимое от Т-лимфоцитов образование анти антибиотиков.

Циклоспорин является селективным иммуносупрессантом, ингибирующим активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращает активацию Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов).

Циклоспорин действует на лимфоциты специфически и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не угнетает гемопоэза и не влияет на функцию фагоцитов.

Пациенты, получающие циклоспорин, менее восприимчивы к инфекции, чем пациенты, получающие другие иммуносупрессанты.

Была доказана эффективность применения циклоспорина при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и ХТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе аутоиммунны или могут рассматриваться как таковые.

Фармакокинетика.

Максимальная концентрация крови (Cmax) достигается в течение 1-2 часов (Tmax). Абсолютная биодоступность составляет 30-60%. Межиндивидуальная вариабельная фармакокинетика и вариабельность фармакокинетики циклоспорина у одного и того же пациента составляет 10-20% для AUC и Cmax у здоровых добровольцев. Циклоспорин можно принимать независимо от еды.

Деление.

Циклоспорин распределяется преимущественно вне кровяного русла. В крови 33-47% циклоспорина находится в плазме, 4-9% – в лимфоцитах, 5-12% – в гранулоцитах и 41-58% – в эритроцитах. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.

Метаболизм.

Циклоспорин подвергается биотрансформации с образованием около 15 метаболитов. Есть несколько путей метаболизма.

Вывод.

Циклоспорин выводится преимущественно с желчью, и только 6% принимаемой внутрь дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0,1%).

Величины конечного T1/2 циклоспорина очень вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и изучаемого контингента больных. Конечный T1/2 при неизмененной функции печени составляет примерно 6,3 часа; у больных с тяжелыми заболеваниями печени – примерно

20,4 часа.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Данные об абсорбции препарата у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Несмотря на это, распределение циклоспорина у таких пациентов не отличается от распределения у пациентов среднего возраста.

Дети.

В среднем у детей выведение циклоспорина в определенной степени более быстрое, чем у взрослых. Поэтому может быть необходимо применение более высоких доз (относительно массы тела) для получения таких же уровней препарата в крови.

Почечная недостаточность.

Наличие почечной недостаточности не оказывает значительного клинического влияния на фармакокинетику, поскольку выведение циклоспорина в основном происходит с желчью.

Печеночная недостаточность.

Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. Поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови и уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы.

Нефротический синдром.

Пероральный прием пациентами с нефротическим синдромом не приводит к изменениям в фармакокинетике. Коррекция дозы в таких случаях не требуется.

Клинические свойства.

Показания.

Показания при трансплантациях

Трансплантация солидных органов:

– предотвращение отторжения трансплантатов почки, печени, сердца, комбинированных сердечно-легочного аллотрансплантата, аллотрансплантата легких и поджелудочной железы;

– лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга:

– предотвращение отторжения трансплантата;

– предотвращение и лечение реакции «трансплантат против хозяина».

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

– активный средний или задний увеит, угрожающий потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым;

– увеит при заболевании Бехчета с повторными обострениями воспаления с распространением сетчатки глаза.

Нефротический синдром:

- идиопатический стероидозависимый или стероидрезистентный нефротический синдром или сегментарный гломерулосклероз у взрослых и детей, не отвечающих на традиционную терапию цитостатиками, но только в случае, когда показатели функции почек составляют по крайней мере 50% от нормы;

– индукция или поддержание ремиссии;

– поддержание ремиссии, вызванной кортикостероидами, что позволяет их отличие.

Ревматоидный артрит:

– лечение тяжелых форм ревматоидного артрита, когда стандартная специфическая терапия этого заболевания оказалась неэффективной или неприемлемой;

Псориаз:

– тяжелые формы псориаза, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит:

– тяжелые формы атопического дерматита, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Противопоказания.

– повышенная чувствительность к циклоспорину или к любым вспомогательным веществам препарата;

– нарушение функции почек, за исключением нефротического синдрома и почечной недостаточности, когда в связи с заболеванием наблюдается умеренный рост значений начального уровня креатинина сыворотки крови (не более 200 мкмоль/л у взрослых и не более 140 мкмоль/л у детей) улучшается и лечится так, как это разрешено (не более 2,5 мг/кг/сут);

– недостаточно контролируемая артериальная гипертензия;

– недостаточно контролируемые инфекционные заболевания;

– наличие в анамнезе уже известных или диагностированных злокачественных новообразований любого типа, за исключением предраковых или злокачественных изменений кожи;

– одновременное применение с такролимусом;

– одновременное применение циклоспорина и розувастатина. Терапию с применением статинов следует временно прекратить пациентам с признаками или симптомами миопатии, а также пациентам, имеющим факторы риска развития склонности к серьезным поражениям почек, в том числе почечной недостаточности, а также к острому некрозу мышц;

– одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими Hypericum perforatum (зверобой обыкновенный);

– одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися субстратами мультилекарственного эфлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионов транспортных белков (ОАТБ), для которых повышение концентрации в плазме крови связано с развитием серьезных побочных реакций и/или побочных реакций, угрожают жизни, например с бозентаном, дабигатраном этексилатом и алискиреном.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Пищевые взаимодействия.

При одновременном применении грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

Лекарственные взаимодействия.

Ниже отмечены те препараты, для которых взаимодействия задокументированы и считаются клинически значимыми.

Как известно, ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме или цельной крови путем конкурирующего ингибирования или индукции действия ферментов печени, особенно СУР3А4, участвующих в метаболизме и выведении циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором СУР3А4 и конечным переносчиком Р-гликопротеина (Pgp) для многих лекарственных препаратов. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых медицинских препаратов, являющихся субстратами СУР3А4 или Pgp.

Препараты, являющиеся причиной развития синергической нефромоксичности.

Ацикловир, аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, фуросемид, маннитол, мелфалан, триметоприм (+сульфаметоксазол), ванкомицин, НПВП (включая диклофенак, индометацин, рецепторов (например циметидин, ранитидин), метотрексат.

Следует избегать сопутствующего применения такролимуса, так как это повышает риск развития нефротоксичности и фармакокинетического взаимодействия с привлечением CYP3A4 и/или P-gp. Одновременное применение циклоспорина и розувастатина противопоказано.

Препараты, снижающие концентрацию циклосnорина.

Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина.

Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин внутривенно; орлистат, рифампицин, октреотид, пробукол, триметоприм внутривенно, препараты, содержащие зверобой обыкновенный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Не следует одновременно применять лекарственные средства, содержащие Hypericum perforatum (зверобой обычный) с препаратом Циклоспорин Алкалоид из-за риска снижения концентрации циклоспорина в крови и, таким образом, снижения терапевтического эффекта.

Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость в увеличении дозы циклоспорина в

3-5 раз.

Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, в результате чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50% или переход на лекарственную форму для внутривенного введения.

Препараты, увеличивающие концентрацию циклоспорина.

Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (в высоких дозах), аллопуринол, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4-7 раз, что иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20%.

Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина более чем вдвое.

Верапамил увеличивает концентрацию циклоспорина в крови в 2-3 раза.

Одновременное назначение с телапревером приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.

Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме одновременно с повышением концентрации сывороточного креатинина. Данное взаимодействие может произойти через длительный промежуток времени после отмены амиодарона благодаря очень длительному полувыведению данного лекарственного средства (около 50 суток).

Сообщалось, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови примерно на 50%.

Дилтиазем (в дозе 90 мг/сут) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50%.

Иматиниб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать Cmax данного лекарственного средства примерно на 20%.

Иные значимые взаимодействия с лекарственными средствами.

Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может привести к увеличению количества случаев гиперплазии десен по сравнению с таковой при применении только одного циклоспорина. После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина АУС лерканидипина возрастает в три раза, АУС циклоспорина увеличивается на 21%. Поэтому одновременное применение циклоспорина и лерканидипина рекомендуется назначать с осторожностью.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, что имеет обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта первого прохождения диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, имеющих низкий эффект первого прохождения (например, ацетилсалициловой кислоты), как правило, не связано с ростом их биодоступности. Циклоспорин может также снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и этопозида.

У пациентов, получавших дигоксин, наблюдалась серьезная интоксикация наперстянкой в течение нескольких дней, когда было начато лечение циклоспорином. Также сообщалось, что потенциально циклоспорин может усугублять такие токсические эффекты колхицина, как развитие миопатии и нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Если дигоксин или колхицин назначают одновременно с циклоспорином, необходимо проводить тщательный клинический мониторинг, чтобы при необходимости провести раннее выявление проявлений токсичности дигоксина или колхицина, и чтобы можно было уменьшить дозу или отменить препарат.

При применении циклоспорина у пациентов, одновременно принимавших ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и, в редких случаях, флувастатин, сообщалось о случаях развития миотоксичности, которые включали боль в мышцах и слабость, миозит и рабдомиолиз. При одновременном применении с циклоспорином дозу этих статинов следует уменьшить в соответствии с указаниями, приведенными в соответствующей информации о назначении. Изменения значений экспозиции широко применяемых статинов при совместном назначении циклоспорина обобщены в таблице. Терапию статинами можно временно отменить или приостановить пациентам с симптомами миопатии или пациентам с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза.

Обобщение изменений значений экспозиции широко применяемых статинов при одновременном назначении с циклоспорином