Инструкция Розуста таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер №28

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

РАЗУСТА

(ROSUSTA)

Состав:

действующее вещество: rosuvastatine;

1 таблетка содержит розувастатин 5 мг, 10 мг, 20 мг или 40 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, моногидрат, кросповидон, магния стеарат;

оболочка таблетки: лактоза, моногидрат, гипромелоза, диоксид титана (Е 171), триацетин, хинолиновый желтый (Е 104).

Лекарственная форма

. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: круглые, двояковыпуклые желтоватого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой,

Ù

с гравировкой «5» с одной стороны и «15» – с другой;

таблетки по 10 мг: круглые, двояковыпуклые желтоватого цвета таблетки, покрытые пленочной

Ù

оболочкой с гравировкой «10» с одной стороны и «15» – с другой;

таблетки по 20 мг: круглые, двояковыпуклые желтоватого цвета таблетки, покрытые пленочной

Ù

оболочкой с гравировкой «20» с одной стороны и «15» – с другой;

таблетки по 40 мг: круглые, двояковыпуклые желтоватого цвета таблетки, покрытые пленочной

Ù

оболочкой с гравировкой «40» с одной стороны и «15» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы.

Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Главной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), несколько увеличивает количество холестерина-липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП,

ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-И (АпоА-I), уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПНП/ХС-ЛПВП и соотношение АПОВ -И.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и после этого постоянно продолжается.

Фармакокинетика.

Всасывание и распределение

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь. Биодоступность составляет около 20%. Розувастатин скапливается в печени. Объем его распределения составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 в меньшей степени участвуют в метаболизме. Главными обнаруженными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на

50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны.

Вывод

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с фекалиями (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Остальная часть выводится с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет около 19 часов. Период полувыведения не меняется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7 %). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина принимает участие переносчик холестерина, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые популяции больных

Возраст и пол

Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых.

Этнические группы

Сообщалось об увеличении AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и Cmax примерно вдвое у больных монголоидной расы, проживающих в Азии, по сравнению с соответствующими показателями европейцев, проживающих в Европе и Азии. Не выявлено влияния генетических факторов и окружающей среды на различия в фармакокинетических параметрах. Не выявлены клинически значимые различия в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной рас.

Больные с почечной недостаточностью

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Больные с печеночной недостаточностью

Среди больных с разными степенями печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлда-Пью. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью наблюдалось удлинение периода полувыведения по меньшей мере вдвое. Опыт применения розувастатина пациентам с баллом выше

9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 с. 521СС и АВСG2 с.421АА связаны с соответствующим увеличением экспозиции розувастатина (AUC) в примерно 1,7 и 2,4 раза по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физически массы тела) недостаточно.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например афереза ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение неуместно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

Разуста противопоказана:

– пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или любому из вспомогательных веществ препарата;

– пациентам с активным заболеванием печени, в том числе стойкими повышениями сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в сыворотке, втрое превышающими верхнюю границу нормы (ВМН);

– пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренсом креатинина <30 мл/мин);

– пациентам с миопатией;

– пациентам, одновременно получающим циклоспорин;

– в период беременности и кормления грудью, а также женщинам, репродуктивным возрастом, не применяющим надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

– умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);

– гипотиреоз;

– наличие в личном или родственном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

– злоупотребление алкоголем;

– ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;

– принадлежность к монголоидной расе;

– сопутствующее применение фибратов

(см. разделы «Особенности применения», «

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

» и «Фармакокинетика»)

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата Розуста с лекарственными средствами, подавляющими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «

Способ применения и дозы

», «Особенности применения», «

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

», таблицу).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения препарата Розуста и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (см. таблицу). Разуста противопоказана пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «

Противопоказания

»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax

розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Розуста и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обсуждения коррекции дозы препарата Розуста исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия », таблицу).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение препарата Розуста и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax.

розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (> или равные 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать их отдельно. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «

Противопоказания

» и

«Особенности применения»

). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение препарата Розуста в дозе 10 мг и 10 мг езетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу). Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между препаратом Розуста и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел

«Особенности применения»

).

Антацидные препараты

Одновременное применение препарата Розуста с суспензиями антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 ч после препарата Розуста. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение препарата Розуста и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения препарата Розуста с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу препарата Розуста следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раза, применение Разусты следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу Розуста следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Разусты составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавира/атазанавира – 10 мг (увеличение в 3,1 раза), При одновременном применении с циклоспорином – 5 мг (увеличение в 7,1 раза).

Таблица

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований