Заказы
Заказы
Избранное
Избранное
star_on

Инструкция Плазеп таблетки покрытые пленочной оболочкой 75 мг блистер №30

MSN Lab.
Артикул: 1041678
Плазеп таблетки покрытые пленочной оболочкой 75 мг блистер №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ПЛАЗЕП

(PLASEP)

Состав:

действующее вещество: клопидогрель;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит клопидогрель бисульфат эквивалентно клопидогрелю 75 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая (PH 113), маннит (Е 421), гидроксипропил-целлюлоза низкозамещенная (LH-21, LH-11), кросповидон, полиэтиленгликоль 6000, масло касторовое гидрогенизированное, опадри 8 171 ), макрогол, железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Антиагреганты.

Код АТХ В01А С04.

Клинические свойства.

Показания

.

Профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:

· у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения – через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения – через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения), или у которых диагностированы заболевания периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

· у больных с острым коронарным синдромом:

- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий.

Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющих по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и имеющие низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоем. в том числе инсульта.

Для получения дополнительной информации см. См. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания

.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Способ применения и дозы.

Взрослые и больные пожилого возраста. Плазеп назначают по 75 мг 1 раз в день независимо от приема пищи.

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсали дозе 75-325 мг/сут). Поскольку использование более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 мес, а максимальный эффект наблюдался через 3 мес лечения.

Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрель назначать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной дозы нагрузки 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинать без погрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более четырех недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией пересердий клопидогрель применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг/сут) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В случае пропуска дозы:

- если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;
- если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Дети и подростки. Клопидогрель не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата (см. раздел «Фармакодинамика»).

Почечная экзостатность.

Терапевтический опыт применения пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность.

Терапевтический опыт применения пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции.

Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, которая наблюдалась как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых исследованиях, во время которых она чаще всего возникала в первый месяц лечения.

Побочные реакции распределены по системе органов, частота их возникновения определена следующим образом: распространенные (от ≥1/100 до <1/10), нераспространенные (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10) 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна. побочные эффекты могут быть следующими:

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко:

тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Редко: нейтропения, включая тяжелую нейтропению.

Нераспространенные: тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы

Очень редко:

сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность среди тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»).

Психические нарушения

Очень редко: галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Очень редко: изменение вкусового восприятия.

Нераспространенные: внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение.

Органы зрения

Нераспространенные: кровотечение в участок глаза (конъюнктивальное, очковое, ретинальное).

Органы слуха и лабиринта

Редко распространены: головокружение.

Сосудистые расстройства

Очень редко: тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Часто: гематома.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Очень редко: кровотечения респираторного пути (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Часто носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень редко: желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Редко распространены: ретроперитонеальное кровоизлияние.

Нераспространены: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм.

Часто: желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень редко: острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Кожа и подкожная клетчатка

Очень редко: буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с еЗинофилом .

Нераспространенные: сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура).

Часто: подкожное кровоизлияние.

Костно-мышечная система, соединительная и костная ткани

Очень редко: костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Почки и мочевыделительная система

Очень редко: гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Нераспространены: гематурия.

Общее состояние и реакции в месте введения

Очень редко: лихорадка.

Часто: кровотечения в месте инъекции.

Лабораторные исследования

Нераспространены: удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами являются важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

Передозировка.

При передозировке клопидогреля может наблюдаться удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. При возникновении кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной корректировки удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Из-за отсутствия клинических данных применения клопидогреля в период беременности, нежелательно назначать препарат беременным женщинам (предостережение).

Опыты на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью.

Неизвестно, экскретируется клопидогрель в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что он экскретируется в грудное молоко, поэтому во время лечения Плазепом кормление грудью следует прекратить.

фертильность. В ходе исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность.

Дети. Клопидогрель не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особенности применения.

Кровотечение и гематологические расстройства.

Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если при применении препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина.

IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ-2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазионных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае планового хирургического вмешательства, временно не требующего применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в т.ч. стоматологу) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им какой-либо операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже обычного и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу, и потому требует немедленного лечения, в том числе и проведения плазмофореза.

Приобретена гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогреля должно быть прекращено.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р 450 2 С19 (CYP2C19)

Фармакогенетика: по данным литературы, у пациентов с генетически пониженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поскольку мера пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C

19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; список ингибиторов

CYP2C19 приведен в разделе "Фармакокинетика").

Перекрестная реактивность между тиенопиридинами.

Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как циклопидин, прасупрель), так как поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридином (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Мониторинг на перекрестную реактивность рекомендуется.

Нарушение функции почек.

Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентами с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени.

Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью (см. Способ применения и дозы).

Вспомогательные вещества. Плазеп содержит масло рициновое гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Особые оговорки относительно удаления остатков и отходов.

Любой неиспользованный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение Плазепа с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такое сочетание может усилить интенсивность кровотечения.

(см. раздел «Особенности применения»).

Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг/сут не змееет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное соотношение (МЧС) у пациентов, которые длительное время получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемо.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/III.

а (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторного действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывает.

ло значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК

совместно применяли до 1 года (см. раздел «Фармакодинамические свойства»).

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не нуждался в корректировке дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитические средства.

Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогична той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение других препаратов.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Как мера пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19

(см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). К препаратам, подавляющим активность

CYP2C19, принадлежат омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45% (погрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением угнетения агрегации тромбоцитов на 39% (погрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелем будет вступать и эзомепразол.

По результатам обоих (обсервационного и клинического) испытаний получены противоречивые данные по клиническим последствиям этих фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. Как меру пресечения не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазматические концентрации активного метаболита уменьшились на 20% (погрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, уменьшающие продуцирование кислоты в желудке, такие как, например, Н2 блокаторы (за исключением циметидина, являющегося ингибитором CYP2C19 или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля).

Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами обнаружено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась почти неизмененной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном.

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Данные, полученные в ходе исследований микросом печени человека, указывают на то, что карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома P450 2C9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид и НПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома P450 2C9. Несмотря на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют о том, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогреля с лекарственными средствами, обычно назначаемым больным атетротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические. гормонозаместительную терапию и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Клопидогрель селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом ингибирует агрегацию тромбоцитов. Для образования активной ингибиции тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогреля. Клопидогрель также ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрель необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Следовательно, тромбоциты, вошедшие во взаимодействие с клопидогрелем, изменяются к концу их жизненного цикла. Обычная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы составляет от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и длительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание. После приема перорально однократной и многократной дозы 75 мг/сут клопидогрель быстро всасывается. Средние максимальные концентрации в плазме неизмененного клопидогреля (около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались примерно через 45 мин после приема дозы. Абсорбция составляет не менее 50% по данным экскреции метаболитов клопидогреля с мочой.

Деление. Клопидогрель и основной (неактивный) циркулирующий в крови метаболит in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98% и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщенной in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопидогрель экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит при участии эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а к другому вовлечены ферменты системы цитохрома P450 . Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогреля. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное – активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредован ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов.

Вывод. Через 120 часов после приема внутримеченного 14C-клопидогреля у человека примерно 50% метки выводилось с мочой и около 46% с калом. После перорального приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 ч после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов

ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 отвечают за большинство аллелей, ослабляющих функцию, у пациентов представителей европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас с пониженным метаболизмом. Остальные аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые соответствуют пониженному метаболизму, встречаются у 2% пациентов европеоидной расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов китатайской национальности. Сейчас существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не отличалась в зависимости от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточное количество пациентов для того, чтобы выявить различие в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не исследовалась у следующих особых категорий пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина - 5-15 мл в минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев. удлиненный почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хороша у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). В литературе существуют ограниченные данные по пациентам монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, которые чаще всего наблюдались при клинических исследованиях на крысах и обезьянах-бабуинах, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, которые почти в 25 раз превышали концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогрела в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогреля никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось. При введении высоких доз клопидогреля крыс и обезьянам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота).

При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крыс в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг/сут) не получено никаких доказательств канцерогенного действия. препарата.

Был проведен ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакого генотоксического действия препарата.

Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении самок крыс в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивном клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать как непосредственное влияние препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованное влияние (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, гладкие с двух сторон.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. В недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. МСН Лабораторис Пвт. Лтд./MSN Laboratories Private Ltd

Местонахождение. Участок № 42, промышленная зона Анрич, Боларам, район Медак-502325, Андхра Прадеш, Индия/ Plot № 42, Anrich Industrial Estate, Bollaram, Medak Dist - 502325, Andhra Pradesh, Индия.