Инструкция Карбоплатин-Виста концентрат для раствора для инфузий 450 мг флакон 45 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Карбоплатин - Виста

(CARBOLATIN-VISTA)

Состав:

действующее вещество: carboplatin;

1 мл концентрата содержит карбоплатина 10 мг;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Лекарственная форма

. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Код АТХ L01Х А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Карбоплатин является антинеопластическим агентом, который представляет собой комплексное неорганическое соединение платины. Противоопухолевая активность карбоплатина сравнима с активностью цисплатина относительно широкого спектра опухолей, независимо от их локализации. Механизм противоопухолевого действия карбоплатина связан с угнетением синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клетки. Препарат приводит к регрессии первичных опухолей и метастазов.

Исследование методом щелочной элюции ДНК и анализы связывания ДНК продемонстрировали качественную схожесть механизмов действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, влечет за собой изменения в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с «эффектом укорочения ДНК». Также он влечет за собой образование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК.

Фармакокинетика.

После введения (300-500 мг/м2) при клиренсе креатинина около 60 мл/мин и выше концентрация в плазме снижается двухфазно: продолжительность первой фазы - 1,1-2 часа, второй - 2,6-5,9 часа. Увеличение плазменной концентрации в зависимости от дозы и AUC (площадь под кривой) описывается линейной фармакокинетикой. Клиренс, объем распределения и среднее время циркуляции в крови составляют соответственно 4,4 л/ч, 16 л и 3,5 часа. Практически не связывается с белками плазмы, однако высвободившаяся из карбоплатина платина необратимо соединяется с белками и ее период полувыведения составляет 5 суток. Подвергается гидролизу с образованием активных соединений, взаимодействующих с молекулами ДНК. Основным путем элиминации есть почечная экскреция; при значениях клиренса креатинина 60 мл/мин и выше 65% дозы выводится с мочой в течение 12 часов, в течение 24 часов – 71% и только 3-5% платины выделяется в течение 24-96 часов. Для пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста (вероятно снижение почечной фильтрации) необходима корректировка режима дозирования и снижение дозы, так как возможна кумуляция и увеличение времени воздействия на костный мозг (так, при AUC 4-5 мг/мл/мин тромбоцитопения и лейкопения составляют 16 и 13% соответственно, при AUC 6-7 мг/мл/мин – 33 и 34%.

Клинические свойства.

Показания.

В виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами для лечения эпителиального рака яичников и мелкоклеточного рака легких.

Противопоказания

.

Карбоплатин противопоказан больным при:

нарушениях функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин); гиперчувствительность к карбоплатину и другим соединениям платины в анамнезе; тяжелых формах миелосупрессии; нарушениях слуха; острые инфекции; кровоточащие опухоли и другие значительные кровопотери; одновременном применении вакцины против желтой лихорадки.

Особые меры безопасности.

При применении карбоплатина следует соблюдать все обычные инструкции по применению цитотоксических препаратов. При попадании карбоплатина на кожу или слизистые их нужно немедленно тщательно промыть водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

В связи с повышением риска тромбоза и опухолями применяют антикоагулятивную терапию. Из-за высокой индивидуальной вариабельности коагулятивной способности во время болезни и возможности взаимодействия между пероральными коагулянтами и противоопухолевыми химиотерапевтическими средствами, при лечении пероральными антикоагулянтами требуется мониторинг международного коэффициента нормализации (INR).

При терапии карбоплатином в сочетании с другими миелосупрессивными препаратами угнетение функции костного мозга усиливается.

Учитывая нефротоксическое действие карбоплатина, не рекомендуется применять его в сочетании с аминогликозидами и другими нефротоксическими лекарственными средствами.

Карбоплатин не следует назначать одновременно с препаратами, содержащими хелатные соединения, поскольку они теоретически могут ослаблять противоопухолевое действие карбоплатина. Экспериментально установлено, что карбоплатин действует синергически с этопозидом и виндесином.

Применение вместе с вакцинами против желтой лихорадки противопоказано, поскольку существует риск развития летальной генерализованной инфекции.

Применение в сочетании с живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против желтой лихорадки) не рекомендуется из-за риска развития системного, вероятно летального заболевания. Этот риск повышается у больных с ослабленным иммунитетом из-за основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины при наличии (полиомиелит).

Не рекомендуется применять вместе с фенитоином, фосфенитоином из-за риска возникновения конвульсий, поскольку цитотоксические препараты снижают абсорбцию фенитоина в желудочно-кишечном тракте, а также из-за риска повышения токсичности или потери эффективности цитотоксических препаратов в связи с повышением метаболизма фенитоина.

Циклоспорин (с экстраполяцией на такролимус и сиролимус) следует применять с осторожностью из-за чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Карбоплатин в сочетании с аминогликозидными антибиотиками может привести к кумулятивной нефротоксичности и ототоксичности, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

С осторожностью следует применять карбоплатин в сочетании с петлевыми диуретиками из-за риска кумулятивной нефротоксичности и ототоксичности.

Особенности применения.

Введение карбоплатина должно осуществляться под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении карбоплатином обязателен.

Регулярно (1 раз в неделю), а также перед каждым введением карбоплатина следует осуществлять контроль форменных элементов периферической крови и лабораторных показателей функции почек и печени.

Перед началом каждого цикла терапии карбоплатином следует проводить неврологическое обследование с целью выявления признаков нейротоксичности.

Больных следует проинформировать о возможности стойких симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут отмечаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

Максимальное снижение уровня нейтрофилов происходит в среднем на 21-й день у пациентов, получающих карбоплатин в качестве монотерапии, и на 15-й день у пациентов, которым карбоплатин вводится в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. У пациентов, ранее получавших лечение (особенно цисплатином), и у пациентов с нарушенной функцией почек течение угнетения кроветворения обычно тяжелее. Начальные дозы карбоплатина в таких группах пациентов следует уменьшить и регулярно проводить анализ крови между курсами лечения.

С появлением респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при рентгенологическом исследовании) лечение карбоплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.

Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении карбоплатина в комбинации с 5-фторурацилом.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе повторно контролировать наличие аллергических симптомов. При возникновении реакции на карбоплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение карбоплатина при развитии аллергических реакций противопоказано.

Неврологическая токсичность. Общая частота периферических неврологических побочных явлений, связанных с карбоплатином, низкая; чаще всего наблюдалось снижение глубоких сухожильных рефлексов. Риск развития периферической нейропатии увеличивается у больных в возрасте от 65 лет и у получавших лечение цисплатином. Следует обеспечить пациентам постоянное наблюдение и неврологические обследования.

Нарушения зрения, в том числе потеря зрения, отмечались после применения карбоплатина для инъекций в дозах, превышающих рекомендованные, у пациентов с нарушением функции почек. Как правило, зрение возобновляется полностью или в значительной степени по окончании применения высоких доз.

Ототоксичность. Во время терапии карбоплатином сообщалось о нарушении слуха. Ототоксичность может носить более выраженный характер у детей. У детей наблюдалась потеря слуха, проявлявшаяся спустя какое-то время. Рекомендуется установить длительное наблюдение за функцией органов слуха в данной группе пациентов.

Применение живых или ослабленных вакцин у пациентов с пониженной иммунной реакцией из-за лечения химиотерапевтическими средствами, в том числе карбоплатином, может привести к серьезным летальным инфекциям. Пациентам, получающим лечение карбоплатином, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Могут применяться убитые или инактивированные вакцины; однако иммунологический ответ на введение таких вакцин может быть меньше.

Применение пациентам пожилого возраста. При комбинированной терапии карбоплатином и циклофосфамидом пожилые пациенты более склонны к тяжелой тромбоцитопении, чем молодые пациенты. Поскольку функция почек, как правило, ослаблена у пожилых пациентов, следует учитывать этот факт при определении дозы.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата ввести в другую вену.

Женщинам и мужчинам в течение лечения карбоплатином следует использовать надежные средства контрацепции.

Миелосупрессивное действие карбоплатина во многом зависит от его почечного клиренса. Более тяжелое и длительное подавление функции костного мозга обычно наблюдается у пациентов с нарушениями функции почек, а также у больных, получающих сопутствующую терапию нефротоксическими препаратами. Поэтому перед началом и в процессе лечения карбоплатином нужно тщательно оценивать функцию почек. Обычно продолжительность интервалов между курсами терапии должна быть не менее 4 недель. Введение карбоплатина приводит к тромбоцитопении, лейкопении и анемии.

Редко карбоплатин вызывает симптомы нейротоксического поражения – парестезию, снижение глубоких сухожильных рефлексов, ототоксические явления. Частота и тяжесть побочных эффектов выше у больных в возрасте от 65 лет и пациентов, ранее лечившихся цисплатином.

При комбинированной терапии карбоплатином и другими препаратами с миелосупрессивным действием необходимо тщательно подбирать дозы и время введения для минимизации аддитивных нежелательных эффектов. Пациенты с тяжелым угнетением функции костного мозга могут нуждаться в трансфузионной терапии. Премедикация антиэметиками может помочь снизить частоту и тяжесть тошноты и рвоты, вызванных карбоплатином.

Карбоплатин является мутагенным in vitro и in vivo. Канцерогенный потенциал карбоплатина не исследовался, однако другие соединения с похожим механизмом действия и мутагенностью являются канцерогенными.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Не установлено, насколько безопасно применение карбоплатина в период беременности. Результаты исследований на животных свидетельствуют об эмбриотоксическом и тератогенном действии карбоплатина, поэтому препарат нельзя применять в период беременности. В случае применения во время беременности или при наступлении беременности во время лечения препаратом следует оценить возможное вредное влияние на плод. Женщин детородного возраста следует предупредить о необходимости избежать беременности в процессе лечения и в течение 6 месяцев после лечения.

Неизвестно, экскретируется ли карбоплатин в материнское молоко. Поэтому его нельзя назначать в период кормления грудью.

Воздействие на фертильность.

У пациентов, получающих терапию антинеопластическими средствами, может возникать гонадная супрессия, вызывающая аменорею или азоспермию. Эти явления связаны с дозой и длительностью лечения и могут носить обратимый характер. Определение степени нарушения функции яичек или яичников осложняется применением комбинации нескольких антинеопластических средств, в результате чего трудно оценить влияние каждого компонента в отдельности.

Мужчинам, получающим терапию карбоплатином, следует предотвращать зачатие в процессе лечения и в течение 6 месяцев после лечения, а также рассмотреть целесообразность консервирования спермы перед началом лечения, поскольку терапия карбоплатином может привести к необратимому бесплодию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не исследовалась. Однако карбоплатин может вызвать тошноту, рвоту, нарушение зрения и ототоксичность. Таким образом, пациентам следует сообщить о возможном влиянии этих явлений на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Способ применения и дозы.

Рекомендованная доза для ранее нелеченных взрослых с нормальной функцией почек составляет 400 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводить путем коротких внутривенных инфузий (длительностью 15-60 минут). Курс следует повторять не ранее чем через 4 недели после предварительного введения и/или пока содержание нейтрофилов не составит 2×109/л, а содержание тромбоцитов — 100×109/л.

Больным с факторами риска (после проведения миелосупрессивной терапии и/или лучевой терапии с тяжелым общим состоянием) карбоплатин назначать в начальной дозе 300-320 мг/м2 поверхности тела. Для больных старше 65 лет, в зависимости от их физического состояния, может потребоваться уменьшение дозы на начальном этапе или при дальнейшем лечении.

При проведении начальных курсов лечения карбоплатином необходимо еженедельно определять содержание форменных элементов крови для коррекции дозы в последующих курсах лечения.

Нарушение функции почек. При наличии у пациентов нарушений функции почек дозы карбоплатина необходимо уменьшать в соответствии с показателями скорости клубочковой фильтрации.

Соответствующие рекомендации приведены в таблице 1.

Таблица 1