Апровель таблетки покрытые оболочкой 300 мг блистер №28

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

АПРОВЕЛЬÒ

(APROVELÒ)

Состав:

действующее вещество: ирбесартан;

1 таблетка содержит ирбесартана 75 мг или 150 мг или 300 мг;

другие составляющие: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармелоза, гипромелоза, кремния диоксид, магния стеарат; Оболочка: Опадри II белый 32F 38977 (лактозы моногидрат, гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 3000), карнаубский воск.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (не комбинированные).

Код АТС C09C A04.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение эссенциальной артериальной гипертензии у взрослых.

Лечение хронического заболевания почек у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа как составляющая схемы антигипертензивной терапии

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

Беременным и женщинам, которые планируют забеременеть (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Одновременное применение препарата Апровель

с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной дисфункцией (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и « Фармакодинамика»).

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для перорального применения.

Обычная рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 150 мг один раз в сутки, независимо от приема пищи. Апровель в дозе 150 мг один раз в сутки, как правило, обеспечивает лучший суточный контроль АД, чем в дозе 75 мг. Однако следует учесть целесообразность начала лечения с применением дозы 75 мг, в том числе пациентам, находящимся на гемодиализе, а также пожилым лицам старше 75 лет.

У пациентов, у которых доза Апровеля 150 мг один раз в сутки не обеспечивает достаточный контроль, доза может быть увеличена до 300 мг или могут быть дополнительно назначены другие антигипертензивные средства. В частности, было показано, что дополнительное применение такого диуретика, как гидрохлоротиазид, оказывает аддитивный эффект к действию препарата Апровель (см. раздел «

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»

).

У пациентов с гипертензией и сахарным диабетом 2 типа терапия ирбесартаном должна начинаться с дозы 150 мг один раз в сутки и титроваться до дозы 300 мг один раз в сутки, которая при лечении хронического заболевания почек является желательной поддерживающей дозой. Преимущества препарата Апровель относительно функции почек у пациентов, больных гипертензией и сахарным диабетом 2 типа, были продемонстрированы результатами исследований, в которых ирбесартан применялся дополнительно к другим антигипертензивным средствам, если это было нужно, с целью достижения целевого артериального давления (см. раздел «Фармакологические» свойства»).

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек

. У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы препарата не требуется. Для пациентов, применяющих гемодиализ, следует рассмотреть взвешенную целесообразность назначения более низкой начальной дозы (75 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени. Пациентам с легкой или умеренной печеночной дисфункцией коррекции дозы препарата не требуется. Клинического опыта применения препарата пациентам с тяжелой печеночной дисфункцией не существует.

Пациенты пожилого возраста. Хотя для пациентов в возрасте от 75 лет следует рассмотреть целесообразность начала лечения препаратом в дозе 75 мг, корректировка дозы обычно не требуется.

Побочные реакции.

В рамках плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов с артериальной гипертензией общая частота возникновения побочных эффектов в группах пациентов, принимавших ирбесартан (56,2%) и плацебо (56,5%), не отличалась. Отмена препарата из-за любого клинического или лабораторного побочного эффекта в группе приема ирбесартана (3,3%) наблюдалась реже, чем в группе приема плацебо (4,5%). Частота побочных эффектов не зависела от дозы препарата (в пределах рекомендуемого диапазона доз), пола, возраста, расы пациентов или длительности лечения.

Среди пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом с микроальбуминурией и нормальной функцией почек ортостатическое головокружение и ортостатическая гипотензия на фоне приема препарата наблюдались у 0,5% пациентов (т.е. не часто), однако чаще, чем в группе плацебо.

В таблице ниже представлены побочные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях, в ходе которых ирбесартан принимали 1965 пациентов с артериальной гипертензией. Термины, обозначенные звездочкой (*), указывают на побочные реакции, о которых сообщалось дополнительно, которые наблюдались у >2% пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью и явной протеинурией и частота которых была больше, чем в группе плацебо.

Частота возникновения перечисленных ниже побочных реакций определялась по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); не часто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (<1/10 000). В пределах каждой группы частоты побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Также перечислены побочные реакции, которые дополнительно зарегистрированы в рамках опыта послерегистрационного применения препарата. Об этих побочных реакциях поступали спонтанные сообщения.

Со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности, такие как ангионевротический отек, сыпь, крапивница.

Метаболические и алиментарные нарушения.

Частота неизвестна: гиперкалиемия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение, ортостатическое головокружение*.

Частота неизвестна: вертиго, головные боли.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Частота неизвестна: шум в ушах.

Со стороны сердца.

Не часто: тахикардия.

Со стороны сосудов.

Часто: ортостатическая гипотензия*.

Не часто: гиперемия.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.

Не часто: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота/рвота.

Не часто: диарея, диспепсия/изжога.

Частота неизвестна: дисгевзия.

Гепатобилиарные расстройства.

Не часто: желтуха.

Частота неизвестна: гепатит, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Частота неизвестна: лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боли в мышцах и костях*.

Частота неизвестна: артралгия, миалгия (в некоторых случаях ассоциирована с повышенными уровнями креатининкиназы в плазме крови), мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыводящих путей.

Частота неизвестна: нарушение функции почек, включая случаи почечной недостаточности у пациентов с повышенным риском осложнения (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Не часто: нарушение сексуальной функции.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: повышенная утомляемость.

Не часто: боли в грудной клетке.

Результаты исследований:

Очень часто: гиперкалиемия* у пациентов с сахарным диабетом, получавших ирбесартан, возникала чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо. У пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, микроальбуминурией и нормальной функцией почек гиперкалиемия (≥5,5 мЭкв/л) наблюдалась у 29,4% пациентов в группе приема ирбесартана в дозе 300 мг и у 22% пациентов в группе приема плац. У пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, ХПН и явной протеинурией гиперкалиемия (≥ 5,5 мЭкв/л) наблюдалась у 46,3% пациентов в группе приема ирбесартана и у 26,3% пациентов в группе приема плац.

Часто: у лиц, лечившихся ирбесартаном, часто наблюдалось значительное повышение уровней креатининкиназы в плазме крови (1,7%). Ни один случай такого повышения не был ассоциирован с клиническими проявлениями со стороны опорно-двигательной системы, которые могли быть идентифицированы.

У 1,7% пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией на поздних стадиях, лечившихся ирбесартаном, наблюдалось уменьшение уровней гемоглобина*, которое не было клинически значимым.

Педиатрическая популяция. В рандомизированном исследовании с участием 318 детей и подростков с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет в течение 3-недельной двойной слепой фазы наблюдались следующие побочные реакции: головная боль (7,9%), артериальная гипотензия (2,2%), головокружение 1,9%), кашель (0,9%). В 26-недельном открытом периоде исследования наиболее частыми отклонениями от нормы со стороны результатов лабораторных анализов были повышение уровня креатинина (6,5%) и повышение уровня креатинкиназы у 2% детей, получавших препарат.

Передозировка.

При применении препарата взрослым в дозах до 900 мг/сут в течение 8 недель никаких токсических реакций не наблюдалось. Наиболее вероятными проявлениями передозировки ирбесартаном считаются артериальная гипотензия и тахикардия; также при передозировке может возникать брадикардия. Какая-либо специальная информация о лечении передозировки препаратом Апровель на сегодняшний день отсутствует. Состояние пациента необходимо постоянно контролировать, а лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. К рекомендуемым мерам относятся стимулирование рвоты и/или промывки желудка. При лечении передозировки может быть полезен активированный уголь. Ирбесартан с помощью гемодиализа не выводится.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Лекарственное средство не должны применять беременные или женщины, которые планируют забеременеть. Если во время лечения этим подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Период кормления грудью.

Поскольку информация о применении препарата Апровель во время кормления ребенка грудью отсутствует, прием препарата Апровель таким пациенткам не рекомендуется, предпочтение должно отдаваться альтернативным лекарственным средствам с лучше изученными профилями безопасности при кормлении грудью, особенно при вскармливании новорожденных или недоношенных детей.

Неизвестно, попадает ли ирбесартан или его метаболиты в материнское молоко. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные исследований, проведенных на крысах, продемонстрировали экскрецию ирбесартана или его метаболитов в молоко.

фертильность. Ирбесартан не оказывал влияния на фертильность крыс и их потомство до уровней доз, вызвавших первые признаки токсичности для материнского организма.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Апровель для детей (до 18 лет) не установлены.

Действие ирбесартана изучали в педиатрических популяциях пациентов в возрасте от 6 до 16 лет, но доступных на сегодняшний день данных недостаточно для расширения показаний к применению препарата на детей (см. разделы «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), пока не с дополнительные данные по этому поводу.

Особенности применения.

Внутрисосудистая гиповолемия. У пациентов, у которых вследствие интенсивной терапии диуретиками, ограниченного потребления соли с пищей, диареи или рвоты развивается гиповолемия и/или натриемия, может наблюдаться симптомная артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Такие состояния следует корректировать до начала применения препарата Апровель.

Реноваскулярная гипертензия. Существует повышенный риск возникновения тяжелой АГ и почечной недостаточности, когда пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки получают лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Хотя в отношении препарата Апровель такого побочного явления задокументировано не было, но при применении любых антагонистов рецепторов ангиотензина II следует ожидать подобных эффектов.

Почечная недостаточность и трансплантация почек. При применении препарата Апровель у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется проводить периодический мониторинг уровней калия и креатинина в сыворотке крови. Опыт применения препарата Апровель пациентам, которым недавно была выполнена трансплантация почек, отсутствует.

Пациенты с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек. Воздействие ирбесартана как на почки, так и на сердечно-сосудистую систему не было одинаковым во всех подгруппах, участвовавших в анализе, проводившемся в рамках исследования с участием пациентов с хроническим заболеванием почек на поздних стадиях. В частности, его преимущества оказались менее выраженными у женщин и у лиц, не относившихся к европеоидной расе (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Есть доказательные данные в пользу того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (в том числе развития ОПН). В этой связи двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если терапия в виде такой двойной блокады расценивается как абсолютно необходимая, она должна применяться только под наблюдением специалиста и при частом контроле функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления. Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Гиперкалиемия. Подобно другим лекарственным средствам, влияющим на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, во время лечения препаратом Апровель может возникать гиперкалиемия, особенно на фоне почечной дисфункции, явной протеинурии вследствие диабетической нефропатии и/или сердечной недостаточности. Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг уровней калия в сыворотке крови у пациентов с риском развития этого осложнения (см. раздел «

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»

).

Литий. Не рекомендуется одновременно применять препараты лития и Апровель (см. раздел «

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»

).

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и при применении других вазодилататоров, специальные меры предосторожности следует принимать в отношении пациентов, страдающих стенозом аортального или митрального клапанов или от обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, действующими путем ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. В связи с этим таким пациентам применение препарата Апровель не рекомендуется.

Общие оговорки. У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят главным образом от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например, у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или с первичным заболеванием почек, включая стеноз почечных артерий), применение ингибиторов ангиотензинпревращающего ангиотензина II, которые влияют на эту систему, ассоциировано со случаями развития острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или (редко) с возникновением ОПН. Как и при применении любого антигипертензивного средства, чрезмерное снижение АД у пациентов с ишемической кардиопатией или ишемическим сердечно-сосудистым заболеванием может приводить к инфаркту миокарда или инсульта.

Подобно ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, ирбесартан и другие антагонисты ангиотензина оказались менее эффективными для снижения артериального давления у чернокожих людей, чем у людей других рас, что может объясняться большим распространением пониженных уровней ренина среди популяции чернокожих пациентов с »).

Лактоза. Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациенты с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать это лекарственное средство.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Исходя из фармакодинамических свойств ирбесартана, его влияние на эту способность маловероятно. Но при управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать, что во время лечения может возникать головокружение или повышенная утомляемость.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Диуретики и другие антигипертензивные препараты. Риск развития артериальной гипотензии на фоне приема ирбесартана может усиливаться при его одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами, однако Апровель безопасно применялся с некоторыми другими антигипертензивными препаратами, такими как бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов длительного действия и тиазни. Предварительное лечение высокими дозами диуретиков может приводить к гиповолемии и повышать риск развития артериальной гипотензии после начала приема препарата Апровель

(см. раздел «Особенности применения»).

Алискиренсодержащие препараты или ингибиторы АПФ.

Данные клинических исследований продемонстрировали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с повышенной частотой возникновения таких нежелательных явлений, как артериальная гипотензия, гиперкали числе развития острой почечной недостаточности), по сравнению с применением какого-либо одного средства, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Калиевые пищевые добавки и калийсберегающие диуретины

. Исходя из опыта применения других лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, одновременный прием калийсберегающих диуретиков, калиевых пищевых добавок, калийсодержащих заменителей соли или других лекарственных средств, которые могут повышать уровни калия в сыворотке крови (например, гепарина), может приводить к повышение уровней калия в сыворотке крови и потому не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Литий

. Сообщалось об обратном повышении уровней концентрации лития в сыворотке крови и токсических эффектов лития при одновременном применении препаратов лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. На сегодняшний день сообщалось об очень редких случаях развития подобных эффектов при применении ирбесартана. Таким образом, такая комбинация не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). Если эта комбинация необходима, то рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг уровней лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты. Когда антагонисты ангиотензина II применяются одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами (а именно с селективными ингибиторами ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислотой (> 3 г/сут) и неселективными НПВП), может наблюдаться ослабление антигипертензивного эффекта.

Как и при применении ингибиторов АПФ, одновременный прием антагонистов ангиотензина II и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая возникновение ОПН, и к повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек. Такую комбинацию следует применять осмотрительно, особенно пожилым пациентам. Пациенты должны быть адекватно гидратированы, и для них может быть целесообразно мониторинг функции почек в начале такой комбинированной терапии, а также периодически и в дальнейшем.

Дополнительная информация о взаимодействии ирбесартана. По данным клинических исследований гидрохлоротиазид не нарушает фармакокинетику ирбесартана. Ирбесартан преимущественно метаболизируется с помощью фермента CYP2С9 и, в меньшей степени, за счет глюкуронидаций. Существенных фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при одновременном применении ирбесартана с варфарином (лекарственным средством, метаболизированным ферментом CYP2С9) не наблюдалось. Влияние таких индукторов CYP2С9, как рифампицин, на фармакокинетику ирбесартана не оценивалось. При одновременном применении ирбесартана с дигоксином фармакокинетика дигоксина не изменялась.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Ирбесартан – это мощный, активный при пероральном приеме селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1). Он может блокировать все эффекты ангиотензина II, опосредованные рецептором АТ1, независимо от источника или способа синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов ангиотензина II (АТ1) обуславливает повышение уровня ренина и ангиотензина II в плазме крови, а также уменьшение концентрации альдостерона в плазме крови. На уровне калия в сыворотке крови ирбесартан сам по себе при его применении в рекомендованных дозах не оказывает значимого влияния. Ирбесартан не ингибирует АПФ (кининазу II) – фермент, катализирующий образование ангиотензина II и деградацию брадикинина к неактивным метаболитам. Ирбесартан активен без метаболической активации.

Клиническая эффективность.

Артериальная гипертензия. Ирбесартан снижает АД, минимально изменяя частоту сердечных сокращений. Снижение АД является дозозависимым с тенденцией к удержанию плато на фоне применения доз свыше 300 мг. При применении препарата в дозах 150-300 мг один раз в сутки АД в положении лежа или сидя на момент минимальной эффективности препарата (т.е. через 24 часа после приема дозы) в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст. (систолический/диастолический) ниже, чем при применении плацебо.

Максимальное уменьшение АД происходит в течение 3-6 часов после приема средства, и эффект уменьшения АД сохраняется в течение по меньшей мере 24 часов. При применении рекомендованных доз уменьшение АД через 24 ч после приема препарата составляет 60-70% от соответствующего максимального диастолического и систолического ответа. Прием препарата в дозе 150 мг один раз в сутки обеспечивает минимальный эффект и средний суточный результат, подобный наблюдаемому при приеме препарата два раза в сутки в такой же общей суточной дозе.

Эффект уменьшения АД от применения препарата Апровель развивается в течение 1-2 недель, при этом максимальный эффект наступает через 4-6 недель от начала терапии. Этот антигипертензивный эффект поддерживается в ходе длительной терапии. После отмены препарата АД постепенно возвращается к начальному уровню. Рикошетная гипертензия не наблюдалась.

Эффект уменьшения АД от применения ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых монотерапия ирбесартаном не обеспечивает надлежащего контроля АД, добавление к ирбесартану низкой дозы гидрохлоротиазида (12,5 мг) один раз в сутки приводило к дополнительному уменьшению (с поправкой на плацебо) артериального давления на 7-10/3-6. мм рт. ст. (систолический/диастолический) в момент минимальной эффективности препарата.

Эффективность препарата Апровель не зависит от возраста или пола. Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией обнаруживают заметно меньший ответ на монотерапию ирбесартаном. Если ирбесартан применяется одновременно с низкой дозой гидрохлоротиазида (например, 12,5 мг/сут), антигипертензивный ответ чернокожих пациентов приближается к ответу пациентов европеоидной расы.

Клинически значимое влияние препарата на уровне мочевой кислоты в сыворотке крови или секрецию мочевой кислоты с мочой отсутствует.

Педиатрическая популяция.

У 318 детей и подростков в возрасте от 6 до 16 лет с артериальной гипертензией или риском ее развития (пациенты с сахарным диабетом, пациенты с артериальной гипертензией в семейном анамнезе) изучалось снижение артериального давления на фоне приема ирбесартана в течение 3 недель. мг/кг (низкая доза), 1,5 мг/кг (средняя доза) и 4,5 мг/кг (высокая доза) с титрованием до целевых уровней. По истечении трех недель лечения среднее снижение первичного показателя эффективности (минимального уровня систолического АД в положении сидя, сСАТ) от исходного уровня составляло 11,7 мм рт. ст. (в группе приема низкой дозы), 9,3 мм рт. ст. (в группе приема средней дозы), 13,2 мм рт. ст. (в группе приема высокой дозы). Статистически значимых отличий между этими дозами не наблюдалось. Среднее изменение минимального уровня диастолического АД в положении сидя (сДАТ) с поправками составляло: 3,8 мм рт. ст. (в группе приема низкой дозы), 3,2 мм рт. ст. (в группе приема средней дозы), 5,6 мм рт. ст. (в группе приема высокой дозы). В течение следующего двухнедельного периода, для которого пациенты были повторно рандомизированы для получения либо активного лекарственного средства, либо плацебо, у пациентов, получавших плацебо, уровни сАД и сДАТ увеличились на 2,4 и 2,0 мм рт. ст., по сравнению с +0,1 и –0,3 мм рт. ст. соответственно у пациентов, получавших все дозы ирбесартана (см. «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия и сахарный диабет 2 типа с хроническим заболеванием почек. Результаты исследования по изучению ирбесартана при диабетической нефропатии (IDTN [Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial]) продемонстрировали, что ирбесартан замедляет прогрессирование хронического заболевания почек у пациентов с хронической почечной недостаточностью и явной протеинурией.

Исследование IDNT было двойным слепым, контролируемым исследованием по изучению заболеваемости и смертности, в котором сравнивались апровель, амлодипин и плацебо. У 1715 пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2-го типа, протеинурией ≥ 900 мг/сут и сывороточным уровнем креатинина в диапазоне 1,0-3,0 мг/дл оценивались долгосрочные эффекты (средний срок наблюдения составлял 2, Апровель по поводу прогрессирования заболевания почек и смертности по всем причинам. Проводилось титрование дозы Апровеля с 75 мг до 300 мг (поддерживающая доза), амлодипина — с 2,5 мг до 10 мг или плацебо, в зависимости от переносимости. Пациенты во всех группах лечения, как правило, получали от 2 до 4 антигипертензивных препаратов (например, диуретики, бета-блокаторы, альфа-блокаторы) для достижения предварительно определенных целевых уровней АД, которые составляли ≤ 135/85 мм рт. ст., или снижение систолического АД на 10 мм рт. ст., если его исходный уровень составлял > 160 мм рт. ст. В группе плацебо 60% пациентов достигли этого целевого АД, в то время как в группах приема ирбесартана и амлодипина этот показатель составлял соответственно 76% и 78%. Ирбесартан статистически значимо снижал относительный риск комбинированной первичной конечной точки, включавшей удвоение сывороточного уровня креатинина, развитие терминальной стадии заболевания почек и случаи смерти по всем причинам. В группе приема ирбесартана примерно 33% пациентов достигли комбинированной почечной первичной конечной точки по сравнению с 39% и 41% в группах приема плацебо и амлодипина [относительное снижение риска на 20% по сравнению с плацебо (p = 0,024) и относительное снижение риска на 2 % по сравнению с амлодипином (p=0,006)]. По результатам анализа индивидуальных составляющих первичной конечной точки не было выявлено никакого влияния лечения исследуемым препаратом на смертность по всем причинам, однако наблюдалась положительная тенденция к снижению риска развития терминальной стадии заболевания почек и статистически значимое снижение риска удвоения сывороточного уровня креатинина.

Эффект лечения оценивался в подгруппах пациентов по полу, расовой принадлежности, возрасту, длительности диабета, исходному артериальному давлению, сывороточному уровню креатинина и скорости экскреции альбумина. В подгруппах женщин и чернокожих пациентов, которые составляли соответственно 32% и 26% общей популяции участников исследования, преимущества лечения исследуемым препаратом для почечной функции не были выявлены, хотя доверительные интервалы их не исключают. По вторичной конечной точке, включавшей летальные и нелетальные сердечно-сосудистые события, между тремя группами лечения в общей популяции участников исследования отличий не наблюдалось, хотя на фоне приема ирбесартана по сравнению с плацебо у женщин было отмечено увеличение частоты нелетальных инфарктов миокарда а у мужчин – снижение частоты нелетальных ИМ. На фоне приема ирбесартана по сравнению с амлодипином у женщин было отмечено увеличение частоты нелетальных ИМ и инсульта, в то время как в общей популяции участников исследования наблюдалось снижение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Однако не было определено никаких должных объяснений таких результатов у женщин.

В исследовании по изучению эффектов ирбесартана на микроальбуминурию у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа (IRMA 2) было показано, что применение ирбесартана в дозе 300 мг у пациентов с микроальбуминурией замедляет прогрессирование дисфункции почек к явной протеине. Исследование IRMA 2 было плацебо-контролируемым, двойным слепым исследованием по изучению заболеваемости, в котором приняли участие 590 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, микроальбуминурией (30-300 мг/сут) и нормальной функцией почек (сывороточный уровень креатинина ≤ 1 мг/дл у мужчин и <1,1 мг/дл у женщин). В исследовании изучались долгосрочные эффекты (продолжительность наблюдения составляла 2 года) препарата Апровель по прогрессированию дисфункции почек к клинической (явной) протеинурии (скорость экскреции альбумина с мочой (ШЭАС) > 300 мг/сут и увеличение ШЕАС по крайней мере на 30% от выхода . Предварительно определенным целевым уровнем АД было ≤ 135/85 мм рт. ст. При необходимости к схеме лечения добавлялись другие антигипертензивные препараты (кроме ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов), чтобы помочь достичь целевых уровней АД. Хотя во всех группах лечения были достигнуты подобные уровни артериального давления, в группе приема ирбесартана в дозе 300 мг конечной точки, определенной как развитие явной протеинурии, достигли меньше пациентов (5,2%), чем в группе приема плацебо (14,9 %) или в группе приема ирбесартана в дозе 150 мг (9,7%), продемонстрировав относительное снижение риска на 70% по сравнению с плацебо (p = 0,0004) на фоне приема большей дозы ирбесартана. Сопутствующее улучшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не наблюдалось в течение первых трех месяцев лечения. Замедление прогрессирования дисфункции почек в клиническую протеинурию было заметно уже через 3 месяца лечения и удерживалось в течение 2-летнего периода исследования. Случаи регрессирования в нормоальбуминурию (< 30 мг/сут) в группе приема препарата Апровель 300 мг встречались чаще (34%), чем в группе приема плацебо (21%).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (исследование по изучению влияния телмисартана как монотерапии и в комбинации с рамиприлом на глобальную конечную точку) и VA NEPHRON-D (исследование по изучению диабетической нефропатии у ветеранов)) изучалось применение комбинации ингибитора АПФ II. Исследование ONTARGET было исследованием, которое проводилось у пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом 2-го типа с сопутствующими признаками поражения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D принимали участие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования продемонстрировали отсутствие каких-либо статистически значимых преимуществ комбинированной терапии этими препаратами в отношении почечных и/или сердечно-сосудистых клинических последствий и смертности, в то время как было выявлено повышение риска развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. . Учитывая подобные фармакодинамические характеристики этих препаратов, эти результаты также применимы к другим ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина II.

В этой связи ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (изучение влияния алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с использованием сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) было исследованием, спланированным для оценки преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или обеими патологиями. Это исследование было завершено досрочно из-за повышения риска нежелательных клинических последствий. В группе приема алискирена по сравнению с группой приема плацебо была отмечена количественно большая частота случаев смерти из-за сердечно-сосудистых событий и инсульта, а также повышения частоты серьезных нежелательных явлений (гиперкалиемии, артериальной гипотензии и дисфункции почек).

Фармакокинетика.

После приема внутрь ирбесартан хорошо всасывается: исследования по изучению абсолютной биодоступности показали, что она составляет примерно 60-80%. На биодоступность ирбесартана одновременный прием пищи не оказывает какого-либо значимого влияния. Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет примерно 96%, а связывание с клеточными составляющими крови несущественно. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 литра. После перорального или внутривенного применения 14С-ирбесартана 80-85% циркулирующей в плазме крови радиоактивности относится к неизмененному ирбесартану. Ирбесартан метаболизируется в печени благодаря конъюгации с глюкуронидами и окислению. Основным циркулирующим метаболитом ирбесартана является глюкуронид (примерно 6%). Исследования in vitro показывают, что ирбесартан окисляется преимущественно ферментом CYP2C9 цитохрома Р450; изофермент CYP3А4 принимает в его метаболизме несущественное участие.

Ирбесартан обладает линейными и дозопропорциональными фармакокинетическими характеристиками в рамках диапазона доз от 10 до 600 мг. Наблюдалось менее чем дозопропорциональное увеличение всасывания препарата после перорального приема при применении доз свыше 600 мг (что вдвое больше максимальной рекомендуемой дозы); механизм этого не выяснен. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 1,5-2 ч после перорального приема препарата. Общий и почечный клиренс составляют соответственно 157-176 и 3-3,5 мл/мин. Терминальный период полувыведения ирбесартана составляет 11-15 часов. Равновесные концентрации в плазме крови достигаются в течение 3 дней после начала приема препарата в режиме раз в сутки. При многократном приеме ирбесартана один раз в сутки наблюдается ограниченная кумуляция препарата в плазме крови (<20%). В рамках одного исследования у пациентов женского пола с артериальной гипертензией наблюдались несколько более высокие уровни концентрации ирбесартана в плазме крови по сравнению с мужчинами. Однако отличий по периоду полувыведения и кумуляции ирбесартана у мужчин и женщин обнаружено не было. У пациентов женского пола корректировки дозы препарата не требуется. Значения AUC и Сmax ирбесартана также были несколько выше у пожилых пациентов (≥65 лет), чем у молодых пациентов (18-40 лет). Однако терминальный период полувыведения значительно не отличался. У пациентов пожилого возраста корректировки дозы препарата не требуется.

Ирбесартан и его метаболиты выводятся как с желчью, так и с мочой. Как после перорального, так и после внутривенного применения 14С-ирбесартана около 20% радиоактивности выводилось с мочой, а остальные с калом. Меньше 2% дозы выводилось с мочой в форме неизмененного ирбесартана.

Педиатрическая популяция. Фармакокинетика ирбесартана оценивалась у 23 детей с артериальной гипертензией после однократного и многократного (один раз в сутки) приема ирбесартана (2 мг/кг) в суточной дозе максимум до 150 мг в течение 4 недель. Из этих 23 детей 21 ребенок мог быть оценен для сравнения фармакокинетики с таковым у взрослых пациентов (12 детей от 12 лет, 9 детей от 6 до 12 лет). Результаты показали, что Cmax, AUC и уровень клиренса препарата были сопоставимыми с наблюдавшимися у взрослых пациентов, получавших 150 мг ирбесартана в сутки. При многократном приеме препарата один раз в сутки отмечалась ограниченная кумуляция ирбесартана (18%) в плазме крови.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов с гемодиализом параметры фармакокинетики ирбесартана существенно не изменяются. Ирбесартан не выводится с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой или средней степенью тяжести цирроза печени параметры фармакокинетики ирбесартана существенно не изменяются.

Исследования с участием пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией не проводились.

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства.

Таблетки, покрытые оболочкой, по 75 мг: белые или почти белые, двояковыпуклые, овальные таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой в виде сердца на одной стороне и номером «2871» – на другой.

Таблетки, покрытые оболочкой, по 150 мг: белые или почти белые, двояковыпуклые, овальные таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой в виде сердца на одной стороне и номером «2872» – на другой.

Таблетки, покрытые оболочкой, по 300 мг: белые или почти белые, двояковыпуклые, овальные таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой в виде сердца на одной стороне и номером «2873» – на другой.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°C.

Упаковка. №14, №28 (14х2): по 14 таблеток в блистере, по 1 или 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Санофи Винтроп Индастриа, Франция / Sanofi Winthrop Industrie, France.

Местонахождение. 1, ру де ля Вирж АМБАРЕ ЕТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франция / 1, rue de la Vierge, AMBARES ET LAGRAVE 33565 – CARBON BLANC Cedex, France.