Алексан раствор для инъекций и инфузий 100 мг флакон 5 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

АЛЕКСОН®

(ALEXAN®)

Состав:

действующее вещество: цитарабин;

1 мл раствора содержит 20 мг цитарабина;

другие составляющие: натрия лактата раствор, натрия хлорид, кислота молочная, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код ATX L01B C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Активным ингредиентом препарата Алексан является цитарабин – цитотоксическое соединение класса антиметаболитов, подгруппы антагонистов пиримидина. Антинеопластическое действие цитарабина является фазоспецифичным и проявляется только во время S-фазы клеточного цикла. На внутриклеточном уровне цитарабин трансформируется в активный метаболит цитарабин-5'-трифосфат (АРА-ЦТФ), механизм действия которого не полностью изучен. Вероятно, цитотоксический эффект ара-ЦТФ связан, в первую очередь, с ингибированием ДНК полимеразы, хотя в определенной степени он может также объясняться инкорпорацией цитарабина в молекулы ДНК и РНК. Было показано, что цитарабин оказывает цитотоксическое действие на широкий спектр пролиферирующих культур млекопитающих.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Цитарабин быстро метаболизируется и при пероральном применении неэффективен. В желудочно-кишечном тракте абсорбируется менее 20% принятой пероральной дозы.

При непрерывном введении достигается практически постоянная концентрация цитарабина в плазме крови.

После подкожного или внутримышечного введения максимальная концентрация цитарабина в плазме крови достигается приблизительно через 20-60 минут, однако она значительно ниже показателей внутривенного введения.

Наблюдается значительная интериндивидуальная вариабельность концентраций цитарабина в плазме крови после введения одинаковых доз. Некоторые исследования свидетельствуют о том, что эти вариации могут быть прогностическим фактором эффективности терапии при высоких концентрациях в сыворотке крови выше вероятность достижения гематологической ремиссии.

Распределение

Объем распределения цитарабина составляет 0,7 л/кг. Для профилактики и лечения нейролейкоза цитарабин следует применять интратекально, поскольку при внутривенном введении он проникает через ГЭБ в ограниченном количестве. После интратекального введения цитарабин находится в плазме крови в очень низких концентрациях.

Метаболизм

Цитарабин быстро трансформируется с участием дезоксицитидинкиназы и других нуклеотидаз в свою активную форму (цитарабин-5'-трифосфат) путем фосфорилирования в лейкозных бластных клетках и здоровом костном мозге. При дальнейшей метаболической трансформации с участием цитидиндезаминазы образуется неактивный метаболит урациларабинозид (1-β-D-арабинофураносилурацил). Это происходит преимущественно в печени и в меньшей степени в других тканях и крови.

Считается, что соотношение уровней дезоксицитидинкиназы и цитидиндезаминазы является важным фактором, от которого зависит чувствительность или резистентность клеток к цитарабину.

Связывание с белками

Незначительное количество цитарабина (13,3%) связывается с белками плазмы крови при концентрациях от 0,005 до 1 мг/л. Степень связывания не зависит от концентрации в указанном диапазоне.

Экскреция

Процесс элиминации цитарабина из плазмы крови после быстрой внутривенной инфузии носит двухфазный характер. Период полувыведения в начальной фазе распределения составляет примерно 10 минут, а во второй фазе распределения – 1-3 часа.

Приблизительно 80% дозы цитарабина экскретируется с мочой в течение 24 часов, 90% – в виде неактивного метаболита и 10% – в виде неизмененного исходного соединения.

Вследствие низкой активности цитидиндезаминазы в цереброспинальной жидкости период полувыведения цитарабина из тканей центральной нервной системы составляет 3-3,5 часа.

Клинические свойства.

Показания.

Достижение и поддержание ремиссии при острых нелимфобластных лейкозах у взрослых и детей. Лечение других видов лейкозов, таких как острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз (бластный криз).

Профилактика или лечение лейкозного менингита интратекально в виде монотерапии или в сочетании с другими препаратами (метотрексат, гидрокортизон).

Алексан можно применять в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами; лучшие результаты обычно достигаются при комплексном лечении. Ремиссии, индуцированные препаратом Алексан, являются кратковременными без дальнейшей поддерживающей терапии.

Терапия лейкоза с высоким риском осложнений, рефрактерного лейкоза и рецидива острого лейкоза вне зависимости от сопутствующего применения противоопухолевых химиотерапевтических средств высокими дозами препарата.

В составе комбинированной терапии (LSA2L2) для лечения неходжкинского лимфа у детей.

Препараты, действующим веществом которых цитарабин, экспериментально применялись для лечения различных видов новообразований. В общем, у небольшого количества пациентов с солидными опухолями был положительный ответ на лечение.

Противопоказания.

· Пациентам, которые недавно лечились препаратами с миелосупрессивным действием, не следует назначать Алексан® (кроме случаев, когда, по мнению врача, такая терапия жизненно необходима).

· анемия, лейкопения и тромбоцитопения незлокачественной этиологии (аплазия костного мозга); кроме случаев, когда, по мнению врача, такая терапия жизненно необходима).

· Повышенная чувствительность к цитарабину или другим ингредиентам препарата.

· Во время беременности препарат следует вводить только после оценки рисков и ожидаемой пользы (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

· Лактация: во время приема препарата кормление грудью следует прекратить (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Особые меры безопасности.

Для интратекального применения препарат необходимо разводить только 0,9% раствором хлорида натрия, не содержащим консервантов.

При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры по предотвращению попадания растворов цитарабина на кожу и слизистые. Если препарат попал на кожу, пораженный участок следует немедленно промыть большим количеством воды, а затем водой с мылом или раствором бикарбоната натрия и обратиться к врачу. При попадании растворов цитарабина в глаза их следует немедленно промыть водой и обратиться за помощью к врачу-офтальмологу.

Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Персонал, работающий с цитарабином, должен носить защитную одежду (очки, медицинские халаты и одноразовые перчатки и маски). Для разбавления раствора должен быть отведен специальный участок (желательно с ламинарным воздушным потоком). Рабочая поверхность должна быть защищена поглощающей бумагой с пластмассовым основанием одноразового использования.

Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления раствора для инфузий и введения препарата, следует уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ.

Случайно пролитый или разбрызганный препарат может быть инактивирован 5% раствором гипохлорита натрия или другим буферным раствором с рН 7-8 (например фосфатно-буферным раствором). Все материалы, которые использовались при уборке, следует уничтожать так же, как указано выше.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При комбинированной терапии цитарабином и другими онколитическими лекарственными средствами, миелосупрессивными препаратами и лучевой терапией может усилиться цитотоксическое и иммуносупрессивное действие указанных препаратов. В таких случаях может потребоваться коррекция доз.

5-фторцитозин не следует одновременно применять с цитарабином, поскольку в таких случаях исчезает терапевтическая эффективность 5-фторцитозина.

В период лечения цитарабином необходимо контролировать уровни дигоксина в плазме крови, поскольку даже однократное введение цитарабина может изменить равновесную концентрацию дигоксина в плазме. Однако цитарабин не влияет на концентрацию дигитоксин в плазме крови, поэтому следует рассмотреть целесообразность замены дигоксина на дигитоксин в период лечения цитарабином.

Исследования in vitro показали, что цитарабин ослабляет действие гентамицина в отношении Klebsiella pneumoniae. При неэффективности терапии гентамицином необходимо изменить антибиотик.

При применении цитарабина в сочетании с другими цитотоксическими препаратами их токсическое действие усиливается, особенно на систему кроветворения.

При комбинированном применении флуцитозина и цитарабина эффективность лечения флуцитозином снижается.

Применение живых вакцин у пациентов с пониженной иммунной реакцией в результате действия химиотерапевтических препаратов, включая цитарабин, может приводить к развитию серьезных или летальных инфекций. При терапии цитарабином нельзя проводить вакцинацию живыми вакцинами. Разрешается применение инактивированных вакцин, однако их эффективность может снижаться.

Особенности применения.

Перед началом лечения препаратом Алексан необходимо провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением основных гематологических показателей.

Основным токсическим эффектом цитарабина является мощная супрессия функции костного мозга и развитие лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Менее серьезные проявления токсичности включают тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, образование язв в полости рта и нарушение функции печени.

Перед назначением препарата цитарабин необходимо сравнить потенциальную пользу для больного и риск развития токсических явлений.

С осторожностью следует начинать терапию у больных с предварительным медикаментозным угнетением функции костного мозга. Необходимо обеспечить условия и оборудование для лечения потенциально опасных для жизни осложнений, возникающих вследствие угнетения функции костного мозга (инфекции вследствие гранулоцитопении и нарушения других механизмов защиты организма, а также кровоточивость вследствие тромбоцитопении). В начале лечения необходимо ежедневно контролировать уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Если подавление костного мозга под действием препарата привело к снижению количества тромбоцитов до 50 000/мм3 или снижению количества полиморфноядерных гранулоцитов до 1 000/мм3 и ниже, терапию следует приостановить или изменить. Количество форменных элементов в периферической крови может продолжать снижаться и после прекращения приема препарата в течение 5-7 дней, достигая минимального уровня на 12-24 день после отмены терапии. Если сохраняются показания, терапию можно восстановить при четких признаках восстановления функции костного мозга (исходя из результатов последовательных исследований функции костного мозга). Пациенты, не применяющие препарат до достижения нормальных показателей форменных элементов в периферической крови, могут быть удалены из контроля.

Очевидно, печень нейтрализует значительную часть применяемой дозы цитарабина. В частности, токсические реакции со стороны ЦНС после высокодозного лечения цитарабином более вероятны для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью следует с осторожностью принимать препарат, возможно в меньших дозах.

При лечении цитарабином наблюдались анафилактические реакции. Сообщалось об анафилактической реакции, которая возникла сразу после введения препарата и привела к нарушению кровообращения и дыхания, что требовало реанимации.

Лечение острого лейкоза следует осуществлять под контролем опытного врача-онколога в условиях стационара, поскольку такие больные нуждаются в тщательном наблюдении и регулярном контроле функции печени, почек и основных гематологических показателей.

Рекомендуется регулярно определять уровни мочевой кислоты в крови и при необходимости назначать поддерживающую терапию (например применение рекомбинантной урат-оксидазы, аллопуринола, увеличение количества употребляемой жидкости), поскольку вследствие лизиса неопластических клеток может развиться гиперурикемия. При лечении пациентов с большим количеством бластных клеток или большими опухолевыми массами (при неходжкинских лимфомах) необходима профилактика гиперурикемии.

Быстрые внутривенные инфузии препарата переносятся лучше, чем медленные инфузии. При быстром введении препарата у пациентов часто появляется тошнота и может наблюдаться рвота в течение нескольких часов после инъекции. Введение препарата путем инфузий позволяет несколько облегчить эти проявления.

Алексан не следует назначать пациентам с острыми и серьезными инфекциями.

Кроме ожидаемых нежелательных эффектов со стороны системы кроветворения, цитарабин может вызывать серьезные, иногда угрожающие жизни побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта и легких.

В процессе высокодозовой терапии цитарабином необходимо регулярно исследовать функции центральной нервной системы и легких. На фоне высокодозового режима терапии цитарабином сообщалось о возникновении тяжелых токсических реакций, иногда с летальным исходом, со стороны центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта и легких (отличающихся от возникающих при приеме стандартных доз препарата). К таким реакциям относятся: обратимое повреждение роговицы и геморрагический конъюнктивит, которых можно избежать или свести к минимуму их проявления путем профилактики глазными каплями, содержащими кортикостероиды; в большинстве случаев обратимые нарушения функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и кома, судороги; язвы кишечно-желудочного тракта с тяжелым течением, в том числе кистозный пневматоз кишечника, приводящий к перитониту; сепсис и абсцесс печени; отек легких, повреждение печени с гипербилирубинемией; некроз кишечника и некротический колит. У двух взрослых пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом развилась периферическая моторная и сенсорная нейропатия после консолидации высокими дозами цитарабина, даунорубицина и аспарагиназы. Пациентам, которым применяют лечение высокими дозами цитарабина, необходимо обследовать на наличие симптомов нейропатии, поскольку может потребоваться корректировка режима дозирования во избежание необратимых неврологических нарушений.

У детей с острым миелолейкозом после интратекального и внутривенного применения цитарабина в обычных дозах в комбинации с другими препаратами отмечался отсроченный прогрессивный восходящий паралич, приводивший к летальному исходу.

Угнетение иммунитета/повышенная предрасположенность к инфекциям

Введение живых или аттенуированных вакцин пациентам, иммунитет которых ослаблен вследствие приема химиотерапевтических препаратов, в том числе цитарабина, может привести к развитию серьезных или летальных инфекций. Пациентам, получающим цитарабин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Возможно введение инактивированных или убитых вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть слабее.

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитические или сапрофитные инфекции любой локализации могут быть связаны с применением цитарабина в качестве монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами в дозах, подавляющих клеточный или гуморальный иммунитет. Эти инфекции могут быть слабо выражены, но могут быть тяжелыми и даже летальными.

У пациентов, применявших лечение цитарабином в комбинации с другими препаратами, наблюдался острый панкреатит.

После исчезновения бластных клеток в периферической крови рекомендуется проводить постоянный мониторинг костного мозга, так как угнетение его деятельности может привести к тяжелым, иногда летальным исходам (инфекционные осложнения вследствие гранулоцитопении и другие нарушения иммунной системы, вторичные кровоизлияния вследствие тромбоцитопении). После повторного введения препарата в течение нескольких часов может возникнуть тошнота или рвота. Таких реакций можно избежать, если препарат вводить путем инфузии. Сообщалось о болезненности в области живота (перитонит) и гваяк-положительном колите с сопутствующими нейтропенией и тромбоцитопенией у пациентов, получавших терапию стандартными дозами цитарабина в комбинации с другими препаратами. У таких больных наблюдался клинический ответ на неоперативное лечение.

Необходимо регулярно промывать глаза для предотвращения офтальмологических осложнений.

При развитии тяжелых реакций со стороны желудочно-кишечного тракта назначают поддерживающее лечение.

Пациенты с имеющимися до начала терапии цитарабином язвами желудочно-кишечного тракта должны находиться под наблюдением для своевременного выявления признаков кровотечения.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение 4 суток при хранении при температуре 2-8 °C и в течение 24 часов в случае хранения при температуре не выше Ночью 25°C.

С микробиологической точки зрения, раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен контролировать медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2-8 °C или 12 ч при температуре не выше 25 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нарушение фертильной функции

Из-за потенциально возможного развития отклонений во время терапии цитотоксическими препаратами, особенно в течение первого триместра, для пациенток, которые беременны или могут забеременеть во время приема цитарабина, необходимо провести оценку потенциального риска для плода и целесообразности сохранения беременности. Есть определенный, но гораздо меньший риск, если терапию начинают в течение второго или третьего триместров. Хотя существуют случаи рождения здоровых детей женщинами, получавшими лечившихся цитарабином на протяжении всех трех триместров, за такими детьми необходим дальнейший медицинский надзор.

Пациенты репродуктивного возраста (и женщины и мужчины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение шести месяцев после окончания терапии цитарабином.

У пациентов, проходящих терапию цитарабином, особенно в сочетании с алкилирующими агентами, возможно угнетение функции половых желез и, как следствие, аменорея или азооспермия. Поскольку лечение цитарабином может вызвать необратимое бесплодие, мужчинам, желающим стать родителями в будущем, необходимо позаботиться о криоконсервации их спермы до начала терапии.

Беременность

Исследования по применению препарата беременным женщинам не проводились. Для некоторых видов животных цитарабин является тератогенным веществом. Этот препарат следует назначать беременным или женщинам, которые могут быть беременными, только в случае, если потенциальная польза для матери больше потенциального риска для плода. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется предотвращать возникновение беременности, то есть применять соответствующие средства контрацепции.

У женщин, применявших цитарабин во время беременности (как монотерапию или в комбинации с другими препаратами), рождались здоровые дети. Некоторые дети были недоношены или родились с низкой массой тела. За некоторыми детьми проводили наблюдение в течение периода от 6 недель до 7 лет после воздействия препарата, и не выявлено никаких патологий. Один ребенок умер через 80 дней от гастроэнтерита. Сообщалось о 2 случаях врожденных патологий, в частности, когда плод испытал влияние системной терапии цитарабином, которую применяли женщине в течение первого триместра беременности. Указанные патологии включают дефекты дистальных отделов верхних и нижних конечностей и деформацию конечностей и ушей.

Сообщалось о развитии панцитопении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении, отклонении уровня электролитов, преходящей эозинофилии, повышении уровня IgM и гиперпирексии, сепсиса и летальных исходов в течение неонатального периода у детей, подвергшихся влиянию цитарабина. Некоторые из этих детей были недоношенными.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли препарат в грудное молоко. В связи с тем, что многие лекарства экскретируются в грудное молоко и из-за потенциального риска развития побочных реакций, вызванных цитарабином, необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема лекарственного средства, принимая во внимание пользу применения препарата для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Цитарабин оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако если у пациента наблюдаются такие побочные эффекты, как рвота, головокружение и офтальмологические нарушения, ему не следует управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Алексан нужно осуществлять под наблюдением опытного врача-онколога или гематолога в условиях специализированного стационара с соответствующим лабораторным и реанимационным обеспечением.

Алексан можно применять как монотерапию, но чаще его назначают в сочетании с другими цитотоксическими препаратами.

Применение растворителей с содержанием консервантов, в частности, для интратекального введения или при высокодозовой терапии, запрещено.

Раствор для инфузий готовят путем разведения препарата 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы.

При введении быстрой внутривенной инфузии пациенты могут переносить более высокие дозы цитарабина, чем при введении медленной инфузии. Это явление связано с быстрой инактивацией и короткой экспозицией высоких концентраций цитарабина после быстрого введения препарата. При обоих способах применения нормальные и неопластические клетки реагируют на терапию подобным образом и до сих пор не было продемонстрировано явного клинического преимущества быстрой или медленной внутривенной инфузии.

Дозы и схемы лечения выбирают с учетом диагноза и состояния больного.

Алексан можно вводить путем внутривенной инфузии или инъекции, а также подкожно и интратекально. Стандартная доза подкожного применения составляет 20-100 мг/м2 поверхности тела в зависимости от показаний и режима дозирования.

Индукция ремиссии при лейкозе

Длительное применение

Рекомендуемая доза для инъекции болюса составляет 2 мг/кг массы тела в сутки в течение 10 дней. Количественный анализ крови следует проводить ежедневно. При отсутствии терапевтического эффекта и признаков токсичности, дозу можно увеличить до 4 мг/кг массы тела в сутки. Применение такой дозы можно продолжать до появления терапевтического ответа или признаков токсичности. При применении вышеприведенной дозы токсические симптомы наблюдаются почти у всех пациентов.

Дозу 0,5-1,0 мг/кг массы тела в сутки можно вводить путем инфузии не более 24 часов. У большинства пациентов удовлетворительный результат наблюдается уже после первого часа инфузии. Через 10 дней дозу можно увеличить до 2 мг/кг массы тела в сутки и применять до появления признаков токсичности или до достижения ремиссии.

Прерывистая терапия

Цитарабин вводят внутривенно в течение 5 дней в дозах 3-5 мг/кг массы тела в сутки. Лечение повторяют после перерыва, продолжающегося от 2 до 9 дней. Такой режим лечения следует продолжать до появления признаков токсичности или достижения ремиссии.

Появления признаков восстановления костного мозга можно ожидать через 7-64 дня (в среднем 28 дней). Стандартную дозу можно постепенно увеличить, если нет признаков токсичности или наблюдается ремиссия при стандартном режиме дозирования.

Чаще препарат вводят путем непрерывной внутривенной инфузии или быстрых внутривенных инфузий.

Продолжительность и частота курсов лечения определяются на основе клинического состояния и показателей функции костного мозга.

Поддерживающая дозировка

Ремиссию, которая была достигнута с применением цитарабина и/или других препаратов, можно поддерживать, применяя 1-2 внутривенных или подкожных введения Алексана на неделю в дозе 1 мг/кг массы тела.

Терапия неходжкинских лимфом

Лечение взрослых. Применяют разные схемы полихимиотерапии.

Лечение детей. Применяют различные схемы лечения неходжкинской лимфомы у детей в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа опухоли (в частности, терапию по протоколу BFM). Подробная информация по этому поводу приведена в соответствующей медицинской литературе.

Терапия высокими дозами

При высокодозовой терапии Алексан обычно вводят в дозе 2-3 г/м2 поверхности тела путем внутривенных инфузий длительностью 1-3 часа с интервалами 12 часов в течение 4-6 дней.

Интратекальное применение

Применение препарата Алексан в виде монотерапии путем интратекального введения или в комбинации с метотрексатом (15 мг/м2) и гидрокортизоном (15 мг/м2) зависит от конкретного случая (фокальное поражение центральной нервной системы при лейкозе может не отвечать на интратекальное лечение препаратом Алексан, поэтому применение лучевой терапии более целесообразно).

Применяют разные схемы интратекального лечения цитарабином. Обычно препарат вводят в дозах от 5 до 75 мг/м2 поверхности тела, чаще всего в дозе 30 мг/м2 поверхности тела один раз в 4 дня, пока показатели спинномозговой жидкости не достигнут нормальных значений (с последующим дополнительным лечением). Дозировка зависит от типа и тяжести неврологической симптоматики, а также от эффективности предварительной терапии.

Если требуется разбавленный раствор для интратекального применения, препарат разводят только 0,9% раствором натрия хлорида, не содержащим консервантов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью.

Пациентам с нарушением функции печени или почек применяют с осторожностью, возможно в сниженных дозах. Токсические реакции со стороны ЦНС после высокодозного лечения цитарабином более вероятны у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста хуже переносят токсические побочные эффекты, поэтому следует усилить контроль состояния пациентов пожилого возраста из-за возможного развития лейкопении, тромбоцитопении и анемии. При необходимости следует назначить поддерживающее лечение. У пациентов старше 60 лет высокодозовую терапию можно применять только после проведения тщательной оценки соотношения польз-риск.

Нет четких данных по безопасности применения препарата детям. Схемы дозировки для детей аналогичны схемам лечения взрослых. Сообщалось о возникновении отсроченного прогрессирующего восходящего паралича, приводящего к летальному исходу, у детей с острым миелоцитарным лейкозом после интратекального и внутривенного введения цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.

Дети.

Препарат применяют в педиатрической практике.

Передозировка.

При передозировке цитарабин возможно тяжелое угнетение функции костного мозга, следствием чего могут быть массивные кровотечения, развитие инфекций, угрожающих жизни, а также нейротоксические поражения. Применение 12 внутривенных инфузий продолжительностью 1 час каждые 12 часов в разовой дозе 4,5 г/м2 вызывает необратимые и летальные токсические поражения центральной нервной системы.

При передозировке препарат отменяют и принимают соответствующие поддерживающие меры (переливание цельной крови или тромбоцитарной массы, антибиотикотерапия).

При случайной тяжелой передозировке при интратекальном введении препарата необходимо обеспечить дренаж СМР с обменным введением изотонического раствора хлорида натрия.

Цитарабин выводится путём гемодиализа. Однако сведений об эффективности этого метода при передозировке нет.

Поскольку специфического антидота цитарабина не существует, следует быть внимательным при введении каждой дозы цитарабина.

Побочные реакции.

Побочные эффекты при лечении цитарабином являются дозозависимыми. Чаще наблюдаются угнетение кроветворения и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта.

При стандартном режиме дозировки отмечались панкреатит, появление веснушек, сыпь; реакции в месте введения При лечении с помощью стандартных схем дозирования цитарабина в комбинации с другими препаратами пациенты сообщали о боли в животе (перитоните) и колите с положительной реакцией на скрытую кровь с сопутствующими нейтропенией и тромбоцитопенией. Пациенты реагировали на консервативное медикаментозное лечение.

У детей с острым миелоцитарным лейкозом сообщалось об отсроченном прогрессирующем восходящем параличе, приводившем к летальному исходу, после интратекального и внутривенного введения цитарабина в стандартных дозах в комбинации с другими препаратами.

Инфекции и инвазии

Пневмония, сепсис, флегмона в месте инъекции.

Вирусные, бактериальные, грибковые, паразитические или сапрофитные инфекционные поражения любой локализации могут связываться с применением цитарабина в качестве монотерапии или в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами в иммуносупрессивных дозах, негативно влияющих на клеточный или гуморальный иммунитет. Такие инфекции могут быть слабо выражены, однако могут приобретать тяжелое течение, иногда с летальным исходом.

Синдром цитарабина

Он характеризуется лихорадкой, миалгией, болью в костях, изредка болью в грудной клетке, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом и общей слабостью. Обычно он наблюдается через 6-12 ч после применения препарата. Доказана эффективность кортикостероидов для лечения и профилактики этого синдрома. Если симптоматика подвергается лечению, следует назначить кортикостероиды и не прекращать лечение препаратом.

Со стороны крови и лимфатической системы

Анемия, мегалобластоз, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения, кровотечения.

Со стороны иммунной системы

Аллергический отек, анафилаксия (был отмечен один случай развития кардиопульмонального шока сразу после внутривенного введения цитарабина, что требовало применения реанимационных мероприятий).

Со стороны сердечной системы

Перикардит, боли в груди. В редких случаях наблюдаются аритмия, кардиомиопатия.

Со стороны нервной системы

головная боль, головокружение, неврит; при лечении высокими дозами – дисфункция головного мозга и мозжечка с такими проявлениями, как спутанность сознания, дизартрия, нистагм, судорожные приступы (при интратекальном введении), периферическая нейропатия, нейротоксичность.

Также наблюдалась параплегия (при интратекальном введении). Иногда возникают некротизирующая лейкоэнцефалопатия, квадриплегия (при интратекальном введении).

Вероятность нейротоксических эффектов выше:

· интратекальной терапии цитарабином;

· интратекальном применении цитарабина в сочетании с другими нейротоксическими методами лечения (лучевой терапией, высокодозовой или интратекальной терапией метотрексатом);

· интратекальном применении цитарабина через короткие интервалы времени или в дозах более 30 мг/м2 поверхности тела.

Со стороны органов зрения

Оборотный геморрагический конъюнктивит (с такими проявлениями, как фотофобия, изжога или боль в глазах, нарушение зрения, выраженное слезотечение; может сопровождаться сыпью), кератит. Для профилактики развития геморрагического конъюнктивита рекомендуется местное применение глюкокортикостероидов. Возможна слепота (после интратекального применения Цитарабина).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Пневмония, одышка, интерстициальный пневмонит, внезапный респираторный дистресс-синдром, прогрессирующий к отеку легких, боли в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Воспаление или образование язв в полости рта и анусе, воспаление слизистых, образование язв в пищеводе, стоматит, анорексия, дисфагия, абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея.

Также возможны эзофагит, кистозный пневматоз кишечника, некротизирующий колит, перфорация желудочно-кишечного тракта, тошнота, рвота после интратекального применения, перитонит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Эритема, буллезный дерматит, крапивница, васкулит, алопеция (обратимые). Сообщалось о таких явлениях, как пигментация кожи, паникулит в месте инъекции, язвы на коже, зуд, жжение и боль в ладонях и подошвах. Есть отдельные сообщения о нейтрофильном экзокринном гидрадените.

Со стороны скелетно-мышечной системы и мягких тканей

Миалгия, артралгия, иногда рабдомиолиз.

Эффекты общего и местные реакции

Боль в груди, лихорадка, тромбофлебит в месте инъекции, гиперурикемия.

Может возникнуть лихорадка после интратекального применения.

Со стороны гепатобилиарной системы

Повышение уровней печеночных ферментов (обратимое), печеночная дисфункция, желтуха.

Интратекальный ввод

Интратекальное введение цитарабина может привести к системной токсичности, поэтому показано тщательное наблюдение за системой кроветворения. Может потребоваться корректировка антилейкозной терапии. Значительно выраженная токсичность возникает редко. К побочным реакциям, наиболее часто возникающим при интратекальном введении, относятся тошнота, рвота и лихорадка. Эти реакции выражены слабо и исчезают сами по себе. Сообщалось о развитии параплегии. Сообщалось о развитии некротической лейкоэнцефалопатии с судорогами или без них; в некоторых случаях пациентам вводили интратекальный метотрексат и гидрокортизон, а также применяли облучение ЦНС. Сообщалось об изолированном нейротоксическом действии. Двое пациентов в состоянии ремиссии, которых лечили с помощью комбинированной системной химиотерапии, профилактического облучения ЦНС и интратекального введения цитарабина, потеряли зрение. При одновременном применении цитарабина интратекально и внутривенно в течение нескольких дней существует риск возникновения токсических реакций со стороны спинного мозга, однако при лечении серьезных заболеваний, опасных для жизни, врач по своему усмотрению назначает дальнейшее интратекальное и внутривенное применение препарата.

Побочные реакции при применении высоких доз цитарабина, отличные от встречающихся на фоне терапии обычными дозами.

При использовании схем с использованием высоких доз: сепсис, интерстициальный пульмонит; нарушение концентрации, дизартрия, атаксия, тремор, нистагм, головные боли, спутанность сознания, головокружение, кома.

Гематологическая токсичность:

Проявлением гематологической токсичности является значительная панцитопения, которая может длиться 15-25 дней вместе с аплазией костного мозга более тяжелой степени, чем при применении обычных доз.

Со стороны желудочно-кишечной системы

В дополнение к обычным симптомам, при применении высоких доз цитарабина могут развиваться более серьезные реакции. Сообщалось о случаях прорыва кишечника или некроза с непроходимостью и перитонитами.

После высокодозовой терапии наблюдались абсцессы печени, повреждения печени с гипербилирубинемией, синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен) и панкреатит.

Расстройства нервной системы: запятая или нарушение функции головного мозга и мозжечка, в том числе изменение личности, сонливость и судороги; периферические моторные и сенсорные нейропатии

Расстройства зрения: токсическое действие на роговицу, геморрагический конъюнктивит.

Расстройства сердечной деятельности: кардиомиопатия с летальным исходом.

Остальные. После терапии цитарабином отмечали кардиомиопатию и рабдомиолиз. Сообщалось об одном случае анафилаксии, следствием которой стала остановка сердца и нуждающаяся в применении мер реанимации. Такая реакция возникла сразу после введения цитарабина.

Сообщалось, что после экспериментальной терапии высокими дозами цитарабина по поводу рецидивов лейкоза наблюдался респираторный дистресс-синдром, быстро прогрессировавший до отека легких и кардиомегалии, которая определялась рентгенологическим методом. Зафиксирован летальный случай.

Заболевание кожи и подкожной ткани: кожная сыпь с последующей десквамацией, алопеция.

У некоторых пациентов в месте инъекции или инфузии возникал тромбофлебит, некоторые пациенты сообщали о боли и воспалениях в местах подкожных инъекций. Однако в большинстве случаев препарат переносится хорошо.

В редких случаях сообщалось о высыпании на коже, что приводило к десквамации. Полная алопеция является более распространенной реакцией на высокодозную терапию, чем на стандартную программу лечения.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Раствор для инфузий готовят путем разведения препарата 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы.

Алексан нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Была обнаружена физическая несовместимость цитарабина с гепарином, инсулином, метотрексатом, 5-фторурацилом, нафциллином, оксациллином, бензилпенициллином и метилпреднизолоном натрия сукцинатом.

Упаковка.

По 5 мл (100 мг) во флаконе из бесцветного стекла, укупоренном пробкой из каучука с фторполимерным покрытием и обжимным алюминиевым колпачком; 1 флакон в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЭБЕВОЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ/

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg. KG.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия/

Mondseestrasse 11, 4866 Unterach am Attersee, Austria.