Інструкція Циклоспорин Алкалоїд капсули м'які 25 мг блістер №50

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ЦИКЛОСПОРИН АЛКАЛОЇД

(CIKLOSPORIN ALKALOIDÒ)

 

Склад:

діюча речовина: ciclosporin;

1 капсула м'яка містить циклоспорину 25 мг, 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: етанол безводний; токоферолу ацетат; діетиленгліколю моноетиловий ефір; олеїлмакроголгліцериди; олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована;

оболонка капсули: желатин, гліцерин, пропіленгліколь, титану діоксид (E 171), заліза оксид чорний (E 172) (у капсулах по 25 мг та 100 мг).

 

Лікарська форма.

Капсули м'які.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 25 мг і 100 мг: сірі м'які капсули, що містять маслянистий розчин від безбарвного до жовтуватого кольору.

капсули по 50 мг: білі м'які капсули, що містять маслянистий розчин від безбарвного до жовтуватого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Імуносупресанти. Інгібітори кальциневрину. 

Код АТХ L04A D01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Циклоспорин (також відомий  як  циклоспорин  A)  є  циклічним  поліпептидом,  що  складається  з 11 амінокислот. Циклоспорин є імуносупресивним препаратом, який у тварин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкої кишки, легенів. Дослідження показують, що циклоспорин також пригнічує розвиток клітинних реакцій відносно алотрансплантата, шкірних реакцій гіперчутливості уповільненого типу, експериментального алергічного енцефаломієліту, артриту, обумовленого ад'ювантом Фройнда, ХТПХ і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл.

Циклоспорин є селективним імуносупресантом, що інгібує активацію кальційневрину лімфоцитів у фазі G0 або G1 клітинного циклу. Таким чином, запобігає активації Т-лімфоцитів і, на клітинному рівні,   антигензалежному   вивільненню   лімфокінів,   включаючи   інтерлейкін-2   (чинник   росту Т-лімфоцитів).

Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів.

Пацієнти, які отримують циклоспорин, менш сприйнятливі до інфекції, ніж пацієнти, які одержують інші імуносупресанти.

Була доведена ефективність застосування циклоспорину при пересадці кісткового мозку і солідних органів у людини для попередження і лікування відторгнення і ХТПХ, а також при лікуванні різних станів, які за своєю природою є аутоімунними або можуть розглядатися як такі.

Фармакокінетика.

Максимальна концентрація у крові (Cmax) досягається впродовж 1-2 годин (Tmax). Абсолютна біодоступність становить 30-60 %. Міжіндивідуальна варіабельна фармакокінетики і варіабельність фармакокінетики циклоспорину в одного і того ж пацієнта становить 10-20 % для AUC і Cmax у здорових добровольців. Циклоспорин можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл.

Циклоспорин розподіляється переважно поза кров'яним руслом. У крові 33-47 % циклоспорину знаходиться в плазмі, 4-9 % – у лімфоцитах, 5-12 % – у гранулоцитах і 41-58 % – в еритроцитах. Зв'язування з білками плазми (переважно ліпопротеїнами) становить приблизно 90 %.

Метаболізм.

Циклоспорин піддається біотрансформації з утворенням приблизно 15 метаболітів. Існує декілька шляхів метаболізму.

Виведення.

Циклоспорин виводиться переважно з жовчю, і тільки 6 % прийнятої внутрішньо дози виводиться із сечею (причому в незміненому вигляді виводиться тільки 0,1 %).

Величини кінцевого T1/2 циклоспорину дуже варіабельні, що залежить від застосованого методу визначення і досліджуваного контингенту хворих. Кінцевий T1/2 при незміненій функції печінки становить   приблизно   6,3   години;  у  хворих  з  тяжкими  захворюваннями  печінки  –  приблизно

20,4 години.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

Дані про абсорбцію препарату у пацієнтів літнього віку відсутні. Незважаючи на це, розподіл циклоспорину у таких пацієнтів не відрізняється від розподілу у пацієнтів середнього віку.

Діти.

В середньому у дітей виведення циклоспорину певною мірою більш швидке, ніж у  дорослих. Тому може бути необхідне застосування більш високих доз (відносно маси тіла) для отримання таких самих рівнів препарату у крові.

Ниркова недостатність.

Наявність ниркової недостатності не має значного клінічного впливу на фармакокінетику, оскільки виведення циклоспорину головним чином відбувається із жовчю.

Печінкова недостатність.

Печінкова недостатність уповільнює виведення циклоспорину. Тому у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці та рівня циклоспорину у крові з відповідною корекцією дози.

Нефротичний синдром.

Пероральний прийом препарату пацієнтами з нефротичним синдромом не призводить до змін у фармакокінетиці. Корекція дози у таких випадках не потрібна.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Показання при трансплантаціях

Трансплантація солідних органів:

– запобігання відторгненню трансплантатів нирки, печінки, серця, комбінованих серцево-легеневого алотрансплантату, алотрансплантату легень та підшлункової залози;

– лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.

Трансплантація кісткового мозку:

– запобігання відторгненню трансплантата;

– запобігання та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна».

 

Показання, не пов'язані з трансплантацією

Ендогенний увеїт:

– активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилось неефективним або неприйнятним;

– увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із поширенням на сітківку ока.

Нефротичний синдром:

– ідіопатичний стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром або сегментарний гломерулосклероз у дорослих і дітей, які не відповідають на традиційну терапію цитостатиками, але тільки у випадку, коли показники функції нирок становлять принаймні 50 % від норми;

– індукція або підтримання ремісії;

– підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну.

Ревматоїдний артрит:

– лікування тяжких форм ревматоїдного артриту, коли стандартна специфічна терапія цього захворювання виявилася неефективною або неприйнятною;

Псоріаз:

– тяжкі форми псоріазу, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

Атопічний дерматит:

– тяжкі форми атопічного дерматиту, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

 

Протипоказання.

– Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-яких допоміжних речовин препарату;

– порушення функції нирок, за винятком нефротичного синдрому та ниркової недостатності, коли у зв'язку із захворюванням спостерігається помірне зростання значень початкового рівня креатиніну сироватки крові (не більше 200 мкмоль/л у дорослих та не більше 140 мкмоль/л у дітей), яке поліпшується та лікується так, як це дозволено (не більше 2,5 мг/кг/добу);

– недостатньо контрольована артеріальна гіпертензія;

– недостатньо контрольовані інфекційні захворювання;

– наявність в анамнезі вже відомих або діагностованих злоякісних новоутворень будь-якого типу, за винятком передракових або злоякісних змін шкіри;

– одночасне застосування з такролімусом;

– одночасне застосування циклоспорину та розувастатину. Терапію із застосуванням статинів слід тимчасово припинити пацієнтам з ознаками або симптомами міопатії, а також пацієнтам у яких наявні фактори ризику розвитку схильності до серйозних уражень нирок, у тому числі ниркової недостатності, а також до гострого некрозу м'язів;

– одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний);

– одночасне застосування з лікарськими засобами, що є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgp) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), для яких підвищення концентрації у плазмі крові пов’язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю, наприклад з бозентаном, дабігатрану етексилатом та аліскіреном.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Харчові взаємодії.

При одночасному застосуванні грейпфрутовий сік збільшує біодоступність циклоспорину.

Лікарські взаємодії.

Нижче зазначено ті препарати, для яких взаємодії задокументовані і вважаються клінічно значущими.

Як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі або цільній крові шляхом конкуруючого інгібування або індукції дії ферментів печінки, особливо СУР3А4, що беруть участь у метаболізмі та виведенні циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором СУР3А4 та кінцевим переносником Р-глікопротеїну (Pgp) для багатьох лікарських препаратів. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препаратів, які є субстратами СУР3А4 або Pgp.

Препарати, що є причиною розвитку синергічної нефроmоксичності.

Ацикловір, аміноглікозиди (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, фуросемід, манітол, мелфалан, триметоприм (+сульфаметоксазол), ванкоміцин, НПЗП (включаючи диклофенак, індометацин, напроксен та суліндак), антагоністи гістамінових Н2-рецепторів (наприклад циметидин, ранітидин), метотрексат.

Слід уникати супутнього застосування такролімусу, тому що це підвищує ризик розвитку нефротоксичності та через фармакокінетичну взаємодію із залученням CYP3A4 та/або P-gp. Одночасне застосування циклоспорину та розувастатину протипоказане.

Препарати, які знижують концентрацію циклосnорину.

Очікується, що всі індуктори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будуть знижувати концентрацію циклоспорину.

Приклади лікарських засобів, що знижують концентрацію циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин внутрішньовенно; орлістат, рифампіцин, октреотид, пробукол, триметоприм внутрішньовенно, препарати, які містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.

Не слід одночасно застосовувати лікарські засоби, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний) з препаратом Циклоспорин Алкалоїд через ризик зниження концентрації циклоспорину у крові і, таким чином, зниження терапевтичного ефекту.

Рифампіцин є індуктором метаболізму циклоспорину у кишечнику та печінці. Тому при сумісному застосуванні може виникнути  необхідність  у  збільшенні  дози  циклоспорину  у

3-5 разів.

Октреотид знижує пероральне всмоктування циклоспорину, внаслідок чого може бути потрібне збільшення дози циклоспорину на 50 % або перехід на лікарську форму для внутрішньовенного введення.

Препарати, які збільшують концентрацію циклoспорину.

Усі інгібітори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію циклоспорину. Приклади таких лікарських засобів: хлорохін, нікардипін, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, метилпреднізолон (у високих дозах), алопуринол, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Антибіотики   групи   макролідів:   еритроміцин  може  підвищувати  експозицію  циклоспорину  у 4-7 разів, що інколи є причиною нефротоксичності. Повідомлялося, що кларитроміцин удвічі підвищує експозицію циклоспорину. Азитроміцин підвищує концентрацію циклоспорину приблизно на 20 %.

Антибіотики групи азолів: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол здатні підвищувати експозицію циклоспорину більше, ніж удвічі.

Верапаміл підвищує концентрацію циклоспорину у крові у 2-3 рази.

Одночасне призначення з телапревіром призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (AUC) циклоспорину приблизно у 4,64 раза.

Аміодарон значно підвищує концентрацію циклоспорину у плазмі крові одночасно з підвищенням концентрації сироваткового креатиніну. Дана взаємодія може відбутися через тривалий проміжок часу після відміни аміодарону завдяки дуже довгому періоду напіввиведення даного лікарського засобу (близько 50 діб).

Повідомлялося, що даназол підвищує концентрацію циклоспорину у крові приблизно на 50 %.

Дилтіазем (у дозі 90 мг на добу) здатний призводити до підвищення плазмової концентрації циклоспорину на 50 %.

Іматиніб може посилювати експозицію циклоспорину та підвищувати Cmax даного лікарського засобу приблизно на 20 %.

Інші значущі взаємодії з лікарськими засобами.

Одночасне застосування ніфедипіну та циклоспорину може призвести до збільшення кількості випадків гіперплазії ясен порівняно з такою при застосуванні тільки одного циклоспорину. Після одночасного застосування циклоспорину та лерканідипіну АUС лерканідипіну зростає втричі, АUС циклоспорину збільшується на 21 %. Тому одночасне застосування циклоспорину і лерканідипіну рекомендується призначати з обережністю.

Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. Найбільш вірогідно, що це зростання спричинене зниженням високого ефекту «першого проходження» диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та НПЗП, які мають низький ефект «першого проходження» (наприклад, ацетилсаліцилової кислоти), як правило, не пов'язане зі зростанням їх біодоступності. Циклоспорин може також знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та етопозиду.

У пацієнтів, які отримували дигоксин, спостерігалася серйозна інтоксикація наперстянкою протягом декількох днів, коли було розпочато лікування циклоспорином. Також повідомлялося, що потенційно циклоспорин може посилювати такі токсичні ефекти колхіцину, як розвиток міопатії та нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Якщо дигоксин або колхіцин призначають одночасно з циклоспорином, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг, щоб у разі необхідності провести раннє виявлення проявів токсичності дигоксину або колхіцину, та щоб можна було зменшити дозу або відмінити препарат.

При застосуванні циклоспорину у пацієнтів, які одночасно приймали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин та, у рідкісних випадках, флувастатин, повідомлялося про випадки розвитку міотоксичності, які включали біль у м'язах та слабкість, міозит та рабдоміоліз. При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу цих статинів потрібно зменшити відповідно до вказівок, що наведені у відповідній інформації про призначення. Зміни значень експозиції широко застосовуваних статинів при сумісному призначенні з циклоспорином узагальнені у таблиці. Терапію статинами можна тимчасово відмінити або призупинити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам з факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, яка розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

 

Узагальнення змін значень експозиції широко застосовуваних статинів при одночасному призначенні з циклоспорином